Therapieprinzipien zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device - Wagner, Frank-Dietrich (Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité, 2002)
Ziel dieser Arbeit war es, neue Therapieprinzipien zu entwickeln und zu überprüfen, ob diese geeignet sind, ein Rechtsherzversagen nach Implantation eines LVAD bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz zu verhindern. Bei Patienten mit chronischem Linksherzversagen erhöht sich der pulmonalvaskuläre Widerstand. Als Ursache wird eine Dysregulation des pulmonalen Gefäßendothels verstanden, die mit einer gestörten Freisetzung von NO und einer erhöhten Expression von Endothelin einhergeht und die bei längerem Bestehen auch strukturelle Veränderungen der Lungenstrombahn nach sich zieht. Bei Patienten mit chronischem Linksherzversagen führt dies zu einer sekundären pulmonalen Hypertonie, die direkt die rechtsventrikuläre Funktion beeinträchtigt und durch eine Vasodilatantientherapie zunächst noch reversibel ist. Nach LVAD-Implantation bei terminaler Herzinsuffizienz steigt häufig der pulmonalvaskuläre Widerstand unter anderem infolge der extrakorporalen Zirkulation weiter an, so daß bei vielen Patienten ein Rechtsherzversagen aufgund der sekundären pulmonalen Hypertonie mit hoher Morbidität und Mortalität auftritt. Weder positiv inotrope Pharmaka noch systemische Vasodilatantien oder gar die sekundäre Implantation eines RVAD konnten das Problem bisher lösen. Einen völlig neuen Therapieansatz stellt die inhalative Verabreichung von NO dar, welches durch die direkte Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur eine selektive Vasodilatation in der pulmonalen Zirkulation bewirkt und somit konsekutiv die rechtsventrikuläre Nachlast senkt, ohne dabei den systemischen Widerstand zu beeinflussen. Zunächst wurden die klinischen Effekte einer inhalativen NO-Therapie bei Patienten untersucht, die nach Implantation eines LVAD aufgrund einer rechtsventrikulären Dysfunktion bei sekundärer pulmonaler Hypertonie ein postoperatives low-cardiac-output-Syndrom entwickelt hatten. Im ersten Teil der Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die ausgeprägtesten hämodynamischen Wirkungen bei einer individuellen NO-Dosis zwischen 25 und 40 ppm NO erreicht werden. Bis zu 40 ppm nahmen der pulmonalvaskuläre Widerstand und der pulmonalarterielle Mitteldruck progredient ab, während der Cardiac Index dosisabhängig signifikant stieg, ohne daß dabei eine Änderung der systemischen Druck- und Widerstandsverhältnisse zu bemerken war. Die pulmonalvaskuläre Selektivität der inhaltiven NO-Therapie sowie die teils dramatische hämodynamische Verbesserung waren somit bestätigt. Auch unter Dauerapplikation der jeweils individuell ausgetesteten optimalen NO-Dosierung zeigte sich über den gesamten Behandlungszeitraum die oben beschriebene signifikante hämodynamische Verbesserung mit Abnahme der rechtsventrikulären Nachlast bei gleichzeitiger Zunahme des Cardiac Index. Zusätzlich wurde mittels TEE ein stetiger Anstieg der RVEF und ein Abfall des RVEDV dokumentiert. Somit konnte bei den Patienten unter NO-Therapie zunächst die Katecholamingabe deutlich reduziert und die NO-Behandlung ausgeschlichen werden. Im Verlauf der Therapie kam es weder durch eine abrupte Unterbrechung der NO-Zufuhr bei täglich durchgeführten NO-Auslassversuchen noch bei Beendigung der Therapie zu einer hämodynamischen Verschlechterung, was indirekt die Erholung des rechten Ventrikels belegt. Trotz der insgesamt eindrucksvollen hämodynamischen Verbesserung unter Beatmung mit NO gab es einige Patienten, bei denen trotz hochdosierter Katecholamintherapie und adäquatem Volumenersatz die rechtsventrikuläre Dysfunktion persistierte. Dies wurde darauf zurückgeführt, daß durch Zunahme des Cardiac Index und somit des venösen Rückstromes nach LVAD-Implantation eine Erholung der Rechtsherzfunktion nicht möglich war. Um die Erholung der Rechtsherzfunktion über eine Minimierung der rechtsventrikulären Schlagarbeit zu ermöglichen, wurde ein zu sämtlichen anderen Therapiestrategien kontroverses Konzept entwickelt, das sowohl der rechtsventrikulären Vorlast und Nachlast als auch der inotropen Therapie Rechnung trägt. Statt wie bisher einen hohen Cardiac Index anzustreben wurde jetzt untersucht, ob nicht bei einem postoperativ recht niedrigen Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (( 2.3 L/min/m2 und ( 2.8 L/min/m2) mit daraus folgender Verminderung der Schlagarbeit eine Erholung des rechten Ventrikel möglich ist, ohne dabei jedoch die Organperfusion zu gefährden. Dies beinhaltete neben einer frühzeitig eingeleiteten NO-Beatmung eine minimale Katecholamintherapie und einen restriktiven Volumenersatz. Deshalb wurde mit der NO-Beatmung bereits intraoperativ bei Abgang vom kardiopulmonalen Bypass begonnen. Ein Cardiac Index von circa2.5 L/min/m2 erwies sich bei den analgosedierten und beatmeten Patienten für eine adäquate Organperfusion als ausreichend und zeigte sich darüber hinaus als geeignet, ein Rechtsherzversagen zu verhindern und eine Restitution der rechtsventrikulären Funktion sicherzustellen. Die inhalative NO-Therapie wurde auch hier bei allen Patienten ohne Auftreten eines Rebound-Phänomen beendet. Bekannt ist, daß Endothelin-1 als potenter endogener Vasokonstriktor (Produktion als auch Elimination hauptsächlich in der Lunge) eine pulmonale Hypertonie auslösen kann und damit als Antagonist zum wichtigsten endothelialen Mediator der pulmonalen Vasodilatation, dem NO, betrachtet wird. Zur Klärung weiterer pathophysiologischer Grundlagen wurden die Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 unter NO-Therapie nach LVAD-Implantation gemessen. Die präoperativen ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel waren, wie bei terminaler Herzinsuffizienz zu erwarten, deutlich erhöht und korrelierten mit dem pulmonalvaskulären Widerstand. Dass die höchsten Plasmakonzentrationen von ET-1 intraoperativ gemessen wurden steht in Einklang mit anderen Untersuchungen und wurde mit einer durch den kardiopulmonalen Bypass ausgelösten endothelialen Dysfunktion erklärt. Unter inhalativer NO-Therapie fielen die Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 signifikant ab und waren nach Beendigung der Therapie am niedrigsten. Es bestand eine signifikante, inverse Korrelation zwischen der mittleren inhalativen NO-Dosis und den Plasmaspiegeln von ET-1 und Big ET-1. Simultan mit dem Abfall der Plasmaspiegel der Endotheline verbesserte sich die Hämodynamik. Der Abfall des pulmonalarteriellen Druckes korrelierte mit dem Abfall der ET-1-Plasmaspiegel. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, daß eine inhalative NO-Therapie, welche die bei sekundärer pulmonaler Hypertonie pathophysiologisch defiziente endogene NO-Produktion ausgleicht, neben einer pulmonalselektiven Vasodilatation auch zu einer NO-vermittelten Inhibition der Endotheline ET-1 und Big-ET-1 führt. Da auch die Linksherzinsuffizienz durch die mechanische Entlastung mit einem LVAD suffizient behandelt ist, kann sich erneut ein physiologisches Gleichgewicht zwischen den Antagonisten NO und Endothelin in der Lungenstrombahn einstellen, das eine Dysfunktion des pulmonalen Gefäßendothels behebt. Dies erklärt, dass eine NO-Beatmung nur vorübergehend erforderlich ist und nach Beendigung der NO-Inhalation ein Rebound-Phänomen mit Wiederanstieg des pulmonalvaskulären Widerstands und konsekutiver Rechtsherzbelastung ausbleibt. Zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines LVAD wurden folgende Therapieprinzipien etabliert: - Eine inhalative NO-Therapie sollte frühzeitig bereits zum Abgang vom kardiopulmonalen Bypass eingesetzt werden. - Eine intraindividuelle Dosistitration von NO ist sinnvoll um einen optimalen Behandlungseffekt mit der geringst möglichen Dosis zu erzielen. - Die inhalative NO-Therapie senkt selektiv den pulmonalvaskulären Widerstand und verursacht keine systemische Hypotension. Die rechtsventrikuläre Nachlast fällt ab, ohne dass die linksventrikulären Füllungsdrucke pathologisch ansteigen, da der linke Ventrikel durch das LVAD entlastet ist. - Tritt trotz NO-Beatmung eine rechtsventrikuläre Dysfunktion auf, so ist zur weiteren Entlastung des rechten Ventrikels ein niedriger Cardiac Index von circa 2.5 L/min/m2 angezeigt, um den venösen Rückstrom gering zu halten. - Dies ist durch eine minimale Katecholamintherapie und einen restriktiven Volumenersatz zu erzielen. Die Reduktion der rechtsventrikulären Schlagarbeit erlaubt eine Erholung der rechtsventrikulären Funktion. - Die ET-1- und Big-ET-1-Plasmaspiegel fallen um so rascher ab, je langsamer die NO-Dosis reduziert wird, da zwischen den Plasmaspiegeln der Endotheline und der mittleren inhalativen NO-Dosis eine inverse Korrelation gefunden wurde. Daher ist eine schrittweise Entwöhnung der inhalativen NO-Therapie erforderlich, um ein Rebound-Phänomen zu verhindern. - NO-Auslaßversuche sind geeignet, um in kritischen Fällen die Abhängigkeit von einer NO-Beatmung in der Entwöhnungsphase zu überprüfen. - Da eine Dysfunktion des pulmonalen Gefäßendothels nach Beendigung der inhalativen NO-Therapie offensichtlich nicht mehr fortbesteht, ist im weiteren klinischen Verlauf in der Regel nicht mit einer erneuten Rechtsherzbelastung durch einen Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands zu rechnen. === This thesis aimed to develop and evaluate new therapeutic principles to prevent right ventricular failure following LVAD implantation in patients with end-stage heart failure. Pulmonary vascular resistance increases in patients with chronic left ventricular failure. The mechanism is thought to be a dysregulation of the pulmonary vascular endothelium with an impaired release of NO and increased expression of endothelin, which in the long term leads to structural changes in the pulmonary circulation. In patients with chronic left ventricular failure this causes secondary pulmonary hypertension, directly compromising right ventricular function, but initially this is not fixed and is still reversible by vasodilator therapy. Following LVAD implantation in end-stage heart failure, pulmonary vascular resistance may further increase, partially due to cardiopulmonary bypass, and many patients develop frank right ventricular failure due to aggravation of secondary pulmonary hypertension, which is associated with a high morbidity and mortality. Neither positive inotropic drugs nor systemic vasodilators or even the secondary implantation of a RVAD were able to solve the problem. A novel therapeutic approach is the administration of inhaled NO, which directly acts on vascular smooth muscle cells causing selective pulmonary vasodilation and therefore decreases right ventricular afterload without altering systemic vascular resistance. The clinical effects of NO inhalation therapy were first studied in patients presenting with postoperative low cardiac output syndrome after LVAD implantation due to secondary pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction. In this first study the greatest hemodynamic effects were demonstrated at individually titrated doses of 25 to 40 ppm NO. The pulmonary vascular resistance and the mean pulmonary artery pressure progressively decreased with increasing doses up to 40 ppm NO, as the cardiac index significantly increased dependent on dosage and without any noticeable change of the systemic arterial pressure or systemic vascular resistance. Thus a selective pulmonary vasodilating effect of inhaled nitric oxide along with a hemodynamic improvement, which in some patients was dramatic, was demonstrated. During continuous administration with the individually titrated optimal dose significant beneficial effects were shown during the entire treatment period with a decrease of the right ventricular afterload and a consequent increase of the cardiac index. In addition, a steady increase of the RVEF and a decrease of the RVEDV were demonstrated by TEE. This permitted us to first lower the catecholamine dose in these patients and then to wean them of the NO therapy. In the course of NO therapy hemodynamic deterioration was provoked neither by acute interruption of NO administration at daily performed "NO-off-trials", nor after weaning of NO therapy, which indirectly proved regeneration of the right ventricle. Although an overall impressive hemodynamic improvement was demonstrated with NO inhalation there were some patients in whom right ventricular dysfunction persisted despite maximal inotropic support and adequate volume replacement. This was thought to be due to the increase in cardiac index and thereby venous return after LVAD implantation preventing restoration of right ventricular function. To permit improvement of right ventricular function by minimizing right ventricular stroke work, a comprehensive concept contradictory to all other treatment strategies was developed, taking right ventricular preload, afterload and inotropic therapy into account. Instead of the intention being to generate a high cardiac index, it was studied whether a relatively low postoperative cardiac index of 2.5 L/min/m2 (= 2.3 L/min/m2 and = 2.8 L/min/m2) which decreases stroke work, enables the right ventricle to regenerate without compromising perfusion to vital organs. This meant early administration of inhaled NO, minimal catecholamine support and restrictive volume replacement. NO inhalation was initiated intraoperatively as soon as weaning from cardiopulmonary bypass had taken place. A cardiac index of 2.5 L/min/m2 proved to be sufficient in the analgosedated and ventilated patients to ensure sufficient organ perfusion and in addition proved to be successful in preventing right ventricular failure and permitting restitution of right ventricular function. Inhaled NO therapy was weaned successfully without rebound phenomena. The potent endogenous vasoconstrictor endothelin-1 (produced and eliminated primarily in the lungs) has been shown to cause pulmonary hypertension and is an antagonist of the most important endothelial mediator of pulmonary vasodilation, NO. To further elucidate the pathophysiology, plasma levels of ET-1 and big ET-1 were measured during NO therapy following LVAD implantation. As expected in end-stage heart failure, the preoperative ET-1 and big ET-1 plasma levels were considerably increased and correlated with the pulmonary vascular resistance. The highest plasma concentrations of ET-1 were measured intraoperatively, which is in keeping with other studies and has been explained by an endothelial dysfunction triggered by cardiopulmonary bypass. Plasma levels of ET-1 and big ET-1 fell significantly during NO therapy and were lowest after termination of inhaled NO. A significant inverse correlation was found between the mean inhaled NO dose and the ET-1 and big ET-1 plasma levels. Hemodynamics improved simultaneously with the drop in plasma levels of the endothelins. The decrease of the pulmonary artery pressures correlated with the decrease of the ET-1 plasma levels. It can be derived from the results that inhaled NO not only induces pulmonary selective vasodilation by replacing a deficient endogenous NO production in secondary pulmonary hypertension, but inhaled NO also inhibits the endothelins ET-1 and big ET-1. In addition, left ventricular failure is effectively treated by mechanical unloading through the LVAD, thus permitting a new physiologic balance to develop between the antagonists NO and endothelin in the pulmonary circulation and ameliorating dysfunction of the pulmonary vascular endothelium. This explains why NO inhalation is needed only as an intermediate therapy and the fact that a rebound phenomenon with increases in pulmonary vascular resistance and consecutive right ventricular constraint does not occur. To support right ventricular function after LVAD implantation, the following therapeutic principles have been established: - Inhaled NO therapy should be started early on weaning from cardiopulmonary bypass. - Intraindividual dose titration is useful to ensure maximal effects with minimal doses. - Inhaled NO selectively decreases pulmonary vascular resistance without inducing systemic hypotension. Right ventricular afterload decreases without pathologically increased left ventricular filling pressures, as the left ventricle is unloaded by the LVAD. - If right ventricular dysfunction presents despite NO inhalation, venous return should be lowered to relieve the right ventricle, by keeping the cardiac index low at around 2.5 L/min/m2. - This is accomplished by minimal inotropic support and restrictive volume replacement. Regeneration of right ventricular function is made possible by a reduction of right ventricular stroke work. - The slower the inhaled NO dose was lowered, the faster the ET-1 and big ET-1 plasma levels fell, as an inverse correlation was found between the plasma levels of the endothelins and the mean inhaled NO dose. Therefore stepwise weaning of inhaled NO therapy is essential in preventing rebound phenomena. - "NO-off-trials" are useful to monitor inhaled NO dependency during weaning from NO therapy in critical cases. - As dysfunction of the pulmonary vascular endothelium obviously does not persist after cessation of inhaled NO therapy, as a rule right ventricular compromise due to an increase in pulmonary vascular resistance does not occur during the further clinical course.