Avaliação da atividade esquistossomicida de novos derivados tioxo-imidazolidínicos em vermes adultos de Schistosoma mansoni (Sambon, 1907) - ROCHA, Thiago José Matos (Universidade Federal de Pernambuco, 2016)
Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-07-05T17:45:51Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Thiago José Matos Rocha 2016.pdf: 10877486 bytes, checksum: 16ee48ad5aafb9dedb021cff67654530 (MD5) === Made available in DSpace on 2016-07-05T17:45:51Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Thiago José Matos Rocha 2016.pdf: 10877486 bytes, checksum: 16ee48ad5aafb9dedb021cff67654530 (MD5) Previous issue date: 2016-02-05 === FACEPE === A esquistossomose mansoni é uma parasitose grave causada pelo trematódeo Schistosoma mansoni. A justificativa para novas alternativas terapêuticas está pautada no fato de que no Brasil, atualmente, praziquantel é o único medicamento empregado para tratamento da esquistossomose, mas seu extensivo uso inevitavelmente culminou em baixas taxas de cura, aparecimento de isolados de Schistosoma mansoni refratários, além de terem sido observados efeitos adversos causados por esse medicamento. Assim, torna-se relevante a busca por novas moléculas esquistossomicidas e, nesse contexto, pesquisas com compostos sintéticos consistem numa alternativa viável. As imidazolidinas são representadas por um grupo de substâncias heterocíclicas pentagonais possuidoras de diversas atividades biológicas, inclusive atividade esquistossomicida. Neste sentido, esse trabalho teve como objetivo investigar a atividade esquistossomicida de novos derivados tioxo-imidazolidínicos. As moléculas sintetizadas foram caracterizadas através de métodos espectroscópicos no infravermelho e ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono. Casais de vermes adultos de Schistosoma mansoni foram obtidos por perfusão do sistema porta-hepático e mantidos em cultura no meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal, penicilina (100U/mL) e estreptomicina (100μg/mL). As culturas foram mantidas a 37°C com atmosfera de 5% CO2, e, após 2 horas de adaptação ao meio de cultura, foram adicionados os derivados tioxo-imidazolidínicos. Os parasitos foram mantidos durante cinco dias sendo monitorados a cada 24 horas para avaliação da motilidade, oviposição, acasalamento e mortalidade. Por fim, foi avaliada a ação de LPSF/PTS23 sobre o tegumento dos vermes recuperados nos testes in vitro por microscopia eletrônica de varredura. Os compostos LPSF/PTS5, LPSF/PTS6, LPSF/PTS18, LPSF/PTS19 demonstraram citotoxicidade quando avaliadas (até uma concentração de 10μM) sobre Células Mononucleares de Sangue Periférico, já os derivados LPSF/PTS2, LPSF/PTS4, LPSF/PTS10, LPSF/PTS23 e LPSF/PTS24 se apresentaram atóxicos até 100 μM. Na atividade esquistossomicida os compostos LPSF/PTS2, LPSF/PTS4, LPSF/PTS10 e LPSF/PTS23 foram os mais ativos, sendo que LPSF/PTS23 demonstrou atividade em todas as concentrações avaliadas e mortalidade em menor tempo. Os outros compostos, embora não tenham causado mortalidade, foram capazes de causar alteração de motilidade, inibição de oviposição e separação de vermes. Com relação as alterações tegumentares induzidas após incubação com LPSF/PTS23, foi possível observar alterações como destruição de tubérculos com perda de espinhos e formação de vesículas nos vermes machos e erosão do tegumento nos vermes fêmeas. A partir dos resultados obtidos através da avaliação in vitro frente aos vermes adultos do S. mansoni foi possível concluir que dentre todos derivados tioxo-imidazolidínicos avaliados, LPSF/PTS23 pode ser apontado como uma molécula promissora nos estudos de atividade esquistossomicida. === Schistosomiasis mansoni is a serious parasitic disease caused by Schistosoma mansoni. The rationale for new therapeutic alternatives is based on the fact that in Brazil, currently, praziquantel is the only drug used for treatment of schistosomiasis, but its extensive use inevitably resulted in low rates of cure, appearance of isolates of Schistosoma mansoni refractories, besides having been observed adverse effects caused by this drug. So, it becomes relevant to search for new schistosomicidal molecules and, in this context, research on synthetic compounds consists of a viable alternative. The imidazolidines are represented by a group of heterocyclic substances having different pentagonal biological activities, including schistomicidal activity. In this sense, this work aimed to investigate the schistosomicidal activity of new tioxo-imidazolidinic derivatives. The synthesized molecules have been proven through spectroscopic methods in infrared and nuclear magnetic resonance of hydrogen and carbon. Pairs of adult worms of Schistosoma mansoni were obtained by perfusion of hepatic system and maintained in RPMI 1640 medium culture supplemented with 10% of fetal bovine serum, penicillin (100UmL) and streptomycin (100 μ gmL). The cultures were maintained at 37° C with 5% CO2 atmosphere, and, after 2 hours of adaptation to the culture médium, tioxoimidazolidinic derivatives were added. The parasites were held during five days being monitored every 24 hours to assess the motility, oviposition, mating and mortality. Finally, it was evaluated the action of LPSF/PTS23 on the integument of the worms recovered in tests in vitro by scanning electron microscopy. The compounds LPSF/PTS5, LPSF/PTS6, LPSF/PTS18, LPSF/PTS19 demonstrated cytotoxicity when evaluated (up to a concentration of 10 μM) on peripheral blood mononuclear cells; LPSF/PTS2, LPSF/PTS4, LPSF/PTS10, LPSF/PTS23 and LPSF/PTS24 presented low toxicity until the dosis of 100 μM. Considering the schistosomiasis activity, LPSF/PTS2, LPSF/PTS4, LPSF/PTS10 and LPSF/PTS23 compounds had major activity (LPSF/PTS23 demonstrated activity in all concentrations evaluated and mortality in less time). Although the other compounds had not caused mortality, they were able to cause change of motility, inhibition of oviposition and separating of worms. Regarding the tegumentary induced changes after incubation with LPSF/PTS23, it was possible to observe changes as destruction of tubers with loss of thorns and formation of vesicles in male worms and erosion of the integument in female worms. From the results obtained by evaluating in vitro activitie against adult S. mansoni worms, it was concluded that of all tioxo-imidazolidinic derivatives evaluated, LPSF/PTS23 can be pointed as a promising molecule in the studies of schistosomicidal activity.