Mucosite intestinal experimental induzida por 5-fluorouracil : papel de IL-1β, IL-4 e PAF e avaliação das alterações da motilidade digestiva - Soares, Pedro Marcos Gomes (2012)
SOARES, Pedro Marcos Gomes. Mucosite intestinal experimental induzida por 5-fluorouracil : papel de IL-1ß, IL-4 e PAF e avaliação das alterações da motilidade digestiva. 2008. 142 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. === Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-06T12:15:24Z No. of bitstreams: 1 2008_tese_pmgsoares.pdf: 14518787 bytes, checksum: 6a4dbe6ae7c642ebca0081619b1b39a2 (MD5) === Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-06T12:25:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_tese_pmgsoares.pdf: 14518787 bytes, checksum: 6a4dbe6ae7c642ebca0081619b1b39a2 (MD5) === Made available in DSpace on 2012-09-06T12:25:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_tese_pmgsoares.pdf: 14518787 bytes, checksum: 6a4dbe6ae7c642ebca0081619b1b39a2 (MD5) Previous issue date: 2008 === Avaliar os mediadores inflamatórios e as alterações motoras gastrintestinais no curso da mucosite intestinal experimental induzida por 5-FU. Métodos: Para avaliar as citocinas utilizamos camundongos balb-c ou c57/black (25-30g), tratados com IL-1Ra (100mg/Kg, i.p., diariamente) ou deficientes para IL-4 (IL-4 -/-) ou para IL-18 (IL-18 -/-). A fim de estudar a participação de PAF e 5-LO, utilizamos o BN52021 (20mg/Kg, s.c., diariamente) ou camundongos deficientes para o receptor de PAF (PAF -/-) ou para 5-LO (5-LO -/-). Para avaliar a participação de NO, animais receberam aminoguanidina (50mg/Kg, i.p., diariamente), a fim de estudar o papel da morte celular: utilizaram-se animais deficientes para FAS (FAS -/-). Todos os camundongos receberam 5-FU (450mg/Kg, i.p., dose única) ou salina. Após 3 dias, os animais foram sacrificados e amostras do duodeno, do jejuno e do íleo foram obtidas para avaliação morfométrica, da atividade de MPO e para dosagem de citocinas. Para estudar as alterações motoras gastrintestinais, ratos Wistar (250-350g) receberam 5-FU (150mg/Kg, i.p., dose única). Após 1, 3, 5, 15 ou 30 dias, foram sacrificados e o duodeno, o jejuno e o íleo foram obtidos para avaliação morfométrica, para medida da atividade de MPO e para dosagem de GSH. Outro grupo de ratos recebeu salina glicosada + tecnécio (v.o). Após 3 ou 15 dias, o estômago e segmentos do intestino (P1-P5) foram obtidos para avaliar esvaziamento gástrico (cintilografia). A resposta mecânica foi obtida utilizando-se um transdutor de força isométrico acoplado a um sistema de aquisição de dados. Carbacol (10-10-10-4M) foi aplicado sobre músculo liso do estômago ou do duodeno de ratos tratados ou não com 5-FU. Resultados: Em Camundongos balb-c e c57/black, 5-FU induziu diminuição na razão vilo/cripta no duodeno, jejuno e íleo, importante infiltrado neutrofílico e um aumento nas concentrações de TNF- α , IL-1 β , IL-6, KC. O tratamento com IL-1Ra (100mg/kg) reverteu à diminuição da razão vilo/cripta no duodeno, jejuno e íleo, à infiltração de neutrófilos e o aumento de TNF-α IL-1β, KC induzida por 5-FU. IL-4 -/- tiveram uma menor redução da razão vilo/cripta no duodeno, jejuno e íleo em comparação aos animais selvagens tratados com 5-FU, bem como apresentaram menor infiltrado neutrofílico e diminuição de TNF-α, IL-1β, IL-6 e KC no duodeno. PAF -/- não tiveram alterações da razão vilo/cripta no duodeno, aumento na concentração de IL-1β e KC com o tratamento com 5-FU. O tratamento com BN 52021 (20mg/kg) reverteu à diminuição da razão vilo/cripta no duodeno de animais c57/black tratados. O tratamento com aminoguanidina (50mg/kg), bem como IL-18 -/-, 5-LO -/- e FAS -/- não apresentaram diferenças significativas quando comparados com os camundongos selvagens em relação a mucosite por 5-FU. Em relação aos ratos, 5-FU (150mg/kg) induziu importante perda de peso, diminuição da razão vilo/cripta, infiltrado neutrofílico e redução dos níveis de GSH no duodeno, jejuno e íleo no 3° dia. No 15° dia após o tratamento com 5-FU as alterações encontradas foram restabelecidas. Encontrou-se significativo retarde no esvaziamento gástrico e no trânsito gastrintestinal em ratos tratados com 5-FU no 3° e 15° dias. Por fim, houve uma hipercontratilidade no músculo liso do fundo gástrico e duodenal de ratos no 3° e 15° dia pós tratamento com 5-FU. Conclusão: 5-Fluorouracil induz mucosite intestinal em camundongos com a participação de IL-1β, IL-4, PAF, também, induz mucosite intestinal em ratos associada a dismotilidade gastrintestinal que persiste com a resolução da inflamação.