Síntesis e hidrogenación estereoselectiva de alfa,beta-deshidro-alfa-aminoácidos y alfa,beta-deshidro-alfa-péptidos ciclobutílicos. Aplicaciones sintéticas - Aguado Carrera, Gemma Patricia (Universitat Autònoma de Barcelona, 2003)
Algunos aminoácidos ciclobutánicos de origen natural han presentado actividad biológica como antivíricos, analgésicos, antimicrobianos, antidepresivos y neurotróficos. Es por este motivo que en esta Tesis se prepararon diferentes a,b-deshidro-a-aminoácidos ciclobutílicos (DHAAs) ópticamente activos a partir de los precursores quirales a-pineno y (-)-verbenona. Dentro de estos DHAAs se sintetizaron pares de enantiómeros, DHAAs con la misma o inversa quiralidad, y con el doble enlace unido directamente al anillo de ciclobutano o a un metileno de distancia. La hidrogenación de estos compuestos, usando catalizadores aquirales (Pd/C y Wilkinson) y quirales ((S,S)-Chiraphos y Duphos), condujo a la síntesis de a-aminoácidos ciclobutílicos saturados, con elevadas estereoselectividades en algunos casos. Los APNs son pseudopéptidos capaces de transportar la información genética, vía las bases nucleicas, de igual manera que el ADN o el ARN. Ésta y otras propiedades, como por ejemplo la capacidad de actuar como agente antisense con elevada eficiencia, hacen posible que el oligómero de APN sea muy interesante en diferentes disciplinas: química, biología molecular y por supuesto en medicina. Así pues, en esta Tesis a partir de un a-aminoácido ciclobutílico saturado, se sintetizó el primer ácido péptidonucleico (APN) con un anillo de ciclobutano en su estructura. Se incorporó el monómero sintetizado en un decámero y se realizó un estudio de la estabilidad térmica en la hibridación del decámero con cadenas complementarias de ADN, ARN y APN. Los resultados de este estudio confirmaron que la incorporación del monómero en un oligómero no mejora ni empeora la afinidad por una cadena complementaria, en comparación con la afinidad que presenta un oligómero estándar de APN.Por otra parte, a partir de un a,b-deshidro-a-aminoácido ciclobutílico se prepararon dos a,b-deshidro-a-péptidos ciclobutílicos ópticamente activos (dipéptidos) con buenos rendimientos. Uno de ellos contiene una unidad de glicina en su estructura, mientras que el otro contiene el aminoácido (S)-fenilalanina. Se realizó un estudio posterior de hidrogenación de estos compuestos, obteniéndose a-péptidos ciclobutílicos saturados con muy buenos excesos diastereoisoméricos, próximos al 100% en algunos casos. Se realizaron espectros de dicroismo circular de los a-péptidos, tanto insaturados como saturados, obteniéndose curvas con la misma tendencia que la de otros péptidos descritos en la bibliografía, los cuales se ha demostrado que poseen capacidad de ser inductores de giros b, debido a una conformación determinada, muy congelada, para estás moléculas. === Some natural cyclobutane amino acids have displayed activities as antiviral or antimicrobial agents, neurotropics and analgesics. Therefore, in this Thesis were prepared different chiral a,b-dehydro-a-cyclobutyl amino acids (DHAAs) from quiral precursors: a-pinene and (-)-verbenone. These DHAAs were synthesized in enantiomeric form, with the same and reverse chirality, and with the double bond directly attached to the cyclobutane ring or separated from the carbocycle by a methylene group. Some cyclobutyl saturated a-amino acids were produced with high stereoselectivity in some cases, in the hydrogenation of the DHAAs employing different achiral catalysts (Pd/C and Wilkinson) and chiral catalysts ((S,S)-Chiraphos and Duphos).PNA is a pseudopeptide with the potential of carrying genetic information (via the nucleobase) code in a manner identical to DNA or RNA. This property and other, as for instance the ability of working like an antisense agent with high efficiency, make the molecule of PNA of significant interest in many disciplines of chemistry, molecular biology and of course in medicine. Therefore, in this Thesis, from a saturated cyclobutyl amino acid, we synthesized the first peptide nucleic acid (PNA) with a cyclobutane ring. The monomer was incorporated in a decamer and it was hybridized to complementary DNA, RNA and PNA. We studied the thermal stability (Tm) of the hybrids. The results of this researches confirmed that the incorporation of the cyclobutanyl PNA monomer in an oligomer doesn't change the affinity to a complementary oligonucleotide, if we compare it with the affinity that displays a standard PNA oligomer.On the other hand, some chiral a,b-dehydro-a-cyclobutyl peptides (dipeptides) were synthesized, in high yields, from one DHAA. One with the amino acid glycine, and the other one with a (S)-phenylalanine. The hydrogenation of these compounds afforded cyclobutyl saturated a-peptides with high de (~100% in some cases). The CD spectra of the a-peptides, unsaturated and saturated, showed the same tendency as other peptides with the capacity of being b-turn inducers, due to a fixed conformation for these.