Développement de nouvelles méthodes de synthèse en chimie de fluor et préparation de molécules bioactives

• Main Author: Nasr El Dine, Assaad
• Other Authors: Rennes 1
• Language: fr
• Published: 2015
• Subjects: Énones fluorées; Cyclocondensation; Pyrazolines; Pyrrolines; Chroman-4-One; Dérivés propargyliques gem-Difluorés; Réaction de Kinugasa; Exoalkylidène b-Lactames; Antitumoraux; Mim-1; Mcl-1; Apoptose; Cancer
• Online Access: http://www.theses.fr/2015REN1S158/document

Ce travail s'inscrit dans le cadre d'un programme de collaboration entre l'Université Libanaise et l'université de Rennes 1. La thèse est divisée en deux parties :Chimie du fluor : synthèse de nouveaux hétérocycles portant des chaînes latérales fluorées ; chimie médicinale : recherche de nouvelles molécules à visées anticancéreuses. La première partie se compose de trois chapitres : dans le premier chapitre, des intermédiaires de synthèse de type énones fluorées ont été synthétisés par une voie originale, et leur réactivité en cyclocondensation a été étudiée pour obtenir de pyrazolines et de pyrrolines avec des chaînes latérales fluorés. Dans le deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés à la préparation d'hétérocycles de type chroman-4-one, en utilisant les intermédiaires difluorés précédents. Dans le dernier chapitre, la réaction de Kinugasa a été appliquée pour la première fois sur des dérivés propargyliques gem-difluorés. Cette réaction nous a permis de découvrir une voie de synthèse originale à une famille de composés nouveaux, à savoir des exoalkylidène b-lactames portant un fluor en position vinylique. Dans la seconde partie, notre objectif était de restaurer les propriétés apoptotiques au sein des cellules cancéreuses afin d'obtenir de nouveaux composés à activité antitumorale. A partir de données obtenues par modélisation moléculaire, nous avons fait le design de plusieurs séries d'analogues d'un inhibiteur connu (MIM-1) de la protéine anti-apoptotique Mcl-1. Plus de 40 analogues ont été préparés et testés sur trois variétés de cellules cancéreuses (sein, ovaire et mélanome). Un certain nombre de ces composés ont présenté des activités prometteuses dans ces différents domaines. === This work is a part of a collaboration program between Lebanese University and University of Rennes 1. The thesis is divided into two parts: fluorine chemistryv : synthesis of new heterocycles bearing fluorine-containing side chains ; medicinal chemistry : research towards new anticancer molecules. The first part consists of three chapters: in the first chapter, gem-difluoro enone-type intermediates were synthesized through a new route and their cyclocondensation reactions were studied to get pyrazolines and pyrrolines with fluorinated side chains. In the second chapter, type-chroman-4-one heterocycles were prepared using the previous difluorinated intermediates. In the third chapter, the Kinugasa reaction was applied for the first time on gem-difluoro propargylic derivatives. This reaction has allowed us to discover a pathway to a new family of molecules, the fluorine-containing exoalkylidene β-lactames. In the second part, our goal was to reinduce the proapoptotic properties in cancer cells in order to obtain new antitumor compounds. Starting from data obtained through molecular modeling studies, we designed and prepared several series of analogs for a known inhibitor (MIM-1) of the anti-apoptotic protein Mcl-1. Over 40 analogs have been synthetized and screened towards three types of cancer cells (breast, ovarian and melanoma). Some of these derivatives have demonstrated promising data in these areas.