Régulation de la métalloprotéase ADAM10/Kuzbanian par les tétraspanines à 8 cystéines et conséquences sur l'activation de la voie Notch chez les mammifères et la Drosophile

• Main Author: Dornier, Emmanuel
• Language: FRE
• Published: Université Paris Sud - Paris XI 2012
• Subjects: [SDV:SA] Life Sciences/Agricultural sciences; Tétraspanines; Adam10; Reticulum endoplasmique; Notch; Trafic; TspanC8; Drosophile; Α-secretase
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00788362; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/78/83/62/PDF/VA_dornier_emmanuel_11122012.pdf

L'importance des activités protéolytiques associées à la membrane plasmique dans divers processus biologiques fondamentaux est de mieux en mieux définie. Les protéases de la famille ADAM (A Disintegrin and Metalloprotease), et ADAM10 en particulier, ont suscité un intérêt tout particulier du fait de l'importance de leurs substrats (récepteur de l'EGF, TNFα, Notch, APP...). Néanmoins, peu d'études se sont intéressées aux mécanismes régulant le trafic d'ADAM10.Les tétraspanines sont une super-famille de protéines de surface impliquées dans de nombreux processus biologiques fondamentaux parmi lesquels la migration, les interactions intercellulaires, la réponse immunitaire, la fusion des gamètes... L'une des caractéristiques majeure des tétraspanines est leur capacité à organiser un réseau d'interactions moléculaires appelé le " tetraspanin web ". De précédentes études menées dans le laboratoire ont montré qu'ADAM10 est associé au " tetraspanin web ". Néanmoins, la tétraspanine en interaction directe avec ADAM10 permettant son association au réseau n'est pas encore connue. Dans cette étude nous nous sommes intéressés à la régulation d'ADAM10 par les tétraspanines. Nous avons ainsi pu identifier une sous-famille de tétraspanines à 8 cystéines, les TspanC8 (Tspan5, Tspan10, Tspan14, Tspan15, Tspan17 et Tspan33), comme étant capables d'interagir directement avec ADAM10 et de réguler sa sortie du réticulum endoplasmique. Nous avons montré que Tspan5, Tspan14, Tspan15 et Tspan33 sont capables de réguler l'expression de surface d'ADAM10 et que Tspan10 et Tspan17 entrainent l'accumulation d'ADAM10 dans un compartiment endosomal tardif. Les TspanC8 pourraient également contribuer à la régulation de la spécificité de substrat d'ADAM10 puisque nous avons montré que l'expression des TspanC8 humaines Tspan5 et Tspan14 augmente l'activation de la voie Notch alors que Tspan15 n'a pas d'effet. Par ailleurs, les TspanC8 de Drosophile sont capables d'interagir directement avec Kuzbanian (l'orthologue d'ADAM10), permettent son accumulation à la surface cellulaire et régulent l'activation de la voie Notch dans différents contextes développementaux. Nous proposons que les TspanC8 soient une nouvelle famille de protéines ayant une fonction très conservée dans la régulation de l'activité et du trafic d'ADAM10, capables de réguler l'activation de la voie Notch.