Mecanismos envolvendo ativação de receptores do tipo toll9 e formação de espécies reativas na resistência do hospedeiro à infecção pelo vírus da dengue

• Main Author: Thiago Vinicius Avila
• Other Authors: Danielle da Gloria de Souza
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2013
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9VMHX5

=== Dengue is one of the most important arboviruses that affect humans and it is a serious global health problem. The disease is caused by dengue virus which is divided into four serotypes (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). The disease usually manifests in two forms: the classic fever and the dengue hemorrhagic fever / dengue shock syndrome. The installation of an abnormal inflammatory response and mass release of proinflammatory cytokines and reactive species appears to be involved in the progression of classic disease to the more severe forms of the disease, but many of these components also seem to be essential for controlling the infection. In this work, we found that even in dengue fever, there is a systemical inflammatory process installed followed by cell death and mitochondrial DNA release in serum. This process could lead the activation of its putative receptor TLR9 during infection by DENV-3, resulting in the induction of IFN-I and IL-1. Additionally, pathways that induce the production of IFN- are activated with consequent generation of reactive oxygen and nitrogen species. Here, we elucidated a more comprehensive effect for IFN- to exert its effects during infection by DENV: the upregulation of the expression of gp91phox with consequent production of superoxide. During the illness, superoxide should react with NO, resulting in ONOO-, to exert a more effective antiviral action. Thus, the virus-host interaction generates a sequence of processes, by which viral replication should be rapidly controlled, in part, by processes involving inflammation and cell death with consequent release of mitochondrial DNA, TLR9 activation and production of reactive species. The actions of ONOO- and the activation of TLR9 seem to be the main mechanisms by which the host resists to infection and contains the disease progression during dengue. === Atualmente, a dengue é uma das mais importantes arboviroses que afeta o homem e constitui um sério problema de saúde mundial. A doença é causada pelo Dengue virus que se divide em quatro sorotipos (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). A doença pode manifestar-se de duas maneiras distintas: a forma clássica e a febre hemorrágica do dengue/sindrome do choque do dengue. A instalação de uma resposta inflamatória anômala, com liberação em massa de citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas parece estar envolvida na progressão da forma clássica para as formas mais graves da doença, porém muitas desses componentes parecem também ser essenciais ao controle da infecção. Neste trabalho verificamos que mesmo na dengue clássica há a instalação de um processo inflamatório sistêmico seguido de morte celular e liberação de DNA mitocondrial na circulação. Esse processo parece favorecer a ativação de TLR9 durante a infecção pelo DENV-3, culminando na indução de IFN-I, IL-1. Além disso, vias que induzem a produção de IFN- são ativadas com consequente geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Aqui, elucidamos um mecanismo mais abrangente pelo qual IFN- exerce seus efeitos durante a infecção pelo DENV: a regulação positiva da expressão de gp91phox com consequente produção de superóxido. Durante a doença, o superóxido deve reagir com NO resultando em ONOO-, exercendo uma ação antiviral mais efetiva. Dessa forma, a interação vírus-hospedeiro gera uma sequencia de processos, onde a replicação viral é rapidamente controlada, em parte, por processos envolvendo inflamação e morte celular com consequente liberação de DNA mitocondrial, ativação de TLR9 e produção de espécies reativas. A ação de ONOO-, somada a ativação de TLR9 parecem ser os principais mecanismos pelos quais o hospedeiro resiste a infecção e contem a progressão da doença durante a infecção pelo vírus da dengue.