| Summary: | === It is well known that physical exercise has positive effects on cognitive functions and hippocampal plasticity. The underlying mechanisms, however, have remained to be further investigated. Here we tested the hypothesis that the memory-enhancement promoted by physical exercise relies on facilitation of the endocannabinoid system. We observed that the spatial memory (not working memory) tested in the object location paradigm did not persist in sedentary mice, but could be improved by 1 week of treadmill running. In addition, exercise up-regulated both CB1 receptor (but not CB2) and BDNF expression (but not NT3, NT4 and NGF) in the hippocampus. It also induced increase in cellular proliferation, astrogliogenesis and neurogenesis in the dentate gyrus. No alterations were observed regarding anxiety- and depression-like behavrious and locomotor activity. To verify if the changes observed required the CB1 activation, we treated the mice with the selective antagonist, AM251, before each period of physical activity. In line with our hypothesis, this drug prevented the exerciseinduced memory enhancement and BDNF expression. Furthermore, AM251 blocked the increase of the CB1 expression and prevented the cellular proliferation, astrogliogenesis and neurogenesis. To test if facilitating the endocannabinoid system signaling would mimic the alterations observed after exercise, we treated sedentary animals during 1 week with the anandamide-hydrolysis inhibitor, URB597 (FAAH inhibitor). Mice treated with this drug improved spatial memory and have increased levels of CB1 and BDNF expression in the hippocampus as well as increased cellular proliferation, astrogliogenesis and neurogenesis, showing that potentiating the endocannabinoid system equally benefits memory. In summary, our results showed that the favorable effects of exercise upon spatial memory, BDNF expression, gliogenesis and neurogenesis depend of CB1 receptor signaling, which can be mimic, in sedentary animals, by inhibition of anandamide hydrolysis. Thus, our results suggest that, at least in part, the promnesic effect of the exercise is dependent of CB1 receptor activation and is mediated by BDNF, possibly by increased hippocampal neurogenesis. === É bem conhecido que o exercício físico apresenta efeitos positivos sobre funções cognitivas e a plasticidade hipocampal. Entretanto, as bases moleculares relacionadas aos seus efeitos sobre a memória ainda não são completamente compreendidas. Neste estudo nós investigamos a hipótese de que a melhora da memória promovida pelo exercício físico depende da facilitação do sistema endocanabinóide. Nós observamos que a memória espacial (mas não a de trabalho), avaliada pelo teste de reconhecimento espacial de objeto, não persiste em camundongos sedentários, mas o exercício físico realizado durante uma semana foi capaz de melhorá-la. Além disso, o exercício foi capaz de promover aumento na expressão hipocampal do receptor CB1 (mas não do receptor CB2), do BDNF (mas não de, NT3, NT4 e NGF) assim como induziu aumento na proliferação celular, astro-gliogênese e neurogênese no giro denteado. Nenhuma alteração foi encontrada em comportamentos tipo-ansiedade, tipo-depressão e atividade locomotora. Para verificar se as alterações observadas necessitavam da ativação do receptor CB1, nós tratamos os animais com um antagonista seletivo, AM251, antes de cada sessão de exercício físico. De acordo com a nossa hipótese, essa droga preveniu a melhora da memória induzida pelo exercício e o aumento da expressão do BDNF. Além disso, o AM251 bloqueou o aumento da expressão de CB1 e impediu a ocorrência da proliferação celular, astro-gliogênese e neurogênese. Para testar se a facilitação da sinalização endocanabinóide poderia mimetizar os efeitos observados após o exercício, nós tratamos os animais sedentários, durante uma semana, com uma droga que impede a hidrólise da anandamida, o URB597 (inibidor da FAAH). Os animais tratados com essa droga melhoraram a memória espacial e aumentaram a expressão de CB1 e BDNF no hipocampo assim como a proliferação celular, astro-gliogênese e neurogênese, mostrando que a potencialização da sinalização canabinóide igualmente beneficia a memória. Em resumo, nossos resultados mostraram que os efeitos do exercício físico sobre a memória espacial, expressão de BDNF, proliferação celular, astro-gliogênese e neurogênese dependem da sinalização do receptor CB1, o que pode ser mimetizado, em animais sedentários, pela inibição da hidrólise da anandamida. Assim, nossos resultados sugerem que, pelo menos em parte, o efeito promnésico do exercício físico depende da ativação do receptor CB1 e é mediado pelo BDNF, possivelmente, por ele induzir um processo de neurogênese hipocampal.
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