| Summary: | === The aim of the present study is to describe the pharmacokinetic behavior of tacrolimus during the first four days after liver transplantation and to contribute to the establishment of an objective method for dose adjustment. In a prospective self-paired study, the residual blood concentration of tacrolimus and its relationship with the administered dose were analyzed in 203 adult recipients of whole liver grafts during the first four days after transplantation. An objective strategy for the definition of dose adjustment based on blood concentration was established. A progressive increase in blood tacrolimus concentration was observed during the first 60 hours of drug use. Thereafter, stabilization of the ratio
between the concentration obtained and the dose administered was observed. Linear regression showed a 1.862-, 1.477- and 1.080-fold variation in the concentration/dose ratio at 24 hours after the first, second and third dose, respectively. The variation in this ratio showed good linearity over time, mainly after the second dose (Pearsons R2: 0.809 to
0.851). After three subsequent dose adjustments using the traditional method, the proportion of patients with adequate blood concentrations of the drug remained unchanged (43.3% versus 60.8%, p=0.758). In conclusion, we found that the method of daily measurements of residual concentration is insufficient to prevent the occurrence of inadequate tacrolimus levels, at least when the subsequent dose adjustment is performed empirically. Dose adjustment should take into account the tendency toward an increase in blood concentration of the drug during the first 60 hours, in order to prevent elevated blood levels of the drug on subsequent days. The following equation is suggested for the estimation of the necessary dose: dose = target concentration / [(current concentration / vesperal dose) * A], where A corresponds to the expected variation in the concentration/dose ratio according to the number of doses of the drug administered until the time considered for adjustment (1 dose = 1.862, 2 doses = 1.477, 3 doses = 1.080). === INTRODUÇÃO E RELEVÂNCIA: Os efeitos colaterais do tacrolimus são
freqüentes e constituem a principal limitação ao seu uso. oncentrações
sangüíneas elevadas determinam maior risco de ocorrência desses efeitos indesejáveis. Os métodos atualmente empregados para ajustar a dose do tacrolimus são empíricos e insuficientes. Estratégias eficazes na redução do risco de ocorrência de concentrações sangüíneas elevadas podem ser úteis no manejo dos pacientes submetidos a transplante hepático. OBJETIVOS: Descrever o comportamento farmacocinético do tacrolimus nos primeiros quatro dias após o
transplante hepático, bem como contribuir para estabelecimento de método objetivo de ajuste da dose. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Foram estudadas, de modo prospectivo e autopareado, nos primeiros quatro dias após o transplante, em 203 receptores adultos de enxertos hepáticos inteiros, a concentração sangüínea residual do tacrolimus e sua relação com a dose administrada. A eficiência do método de ajuste de doses baseada em determinações cotidianas da concentração residual foi aferida. A partir das informações obtidas, uma estratégia
objetiva para definição do ajuste da dose a partir da concentração sangüínea foi estabelecida. RESULTADOS: Nas primeiras 60 horas de uso do tacrolimus ocorre aumento progressivo da concentração sangüínea. Em 24 horas, esse aumento é, em média, de 11,22ng/ml, 8,90 ng/ml e 4,63ng/ml para cada 0,1mg/kg/dia de tacrolimus prescrito, respectivamente, após a 1ª, 2ª e 3ª doses de tacrolimus (valores p<0,05 para análise pareada). A partir desse momento, ocorre estabilização da razão concentração obtida / dose administrada. Obtida a partir de
xx regressão linear, a variação da razão concentração/dose, em 24 horas, é de 1,862, 1,477 e 1,080 vezes após a primeira, segunda e terceira dose, respectivamente. A variação dessa razão no tempo apresenta boa linearidade, principalmente, a partir da segunda dose (R² Pearson entre 0,809 e 0,851). Empregando-se o método convencional de ajuste de doses, 66% dos pacientes apresentaram concentrações elevadas de tacrolimus, 89% deles na primeira ou segunda determinação. Após três ajustes subseqüentes de dose, a proporção de
pacientes com concentrações adequadas do fármaco no sangue manteve-se inalterada (43,3% para 60,8%; p=0,758). CONCLUSÕES: O método de dosagens cotidianas da concentração residual é insuficiente para prevenir a ocorrência de concentrações inadequadas, pelo menos quando o ajuste subseqüente da dose é realizado empiricamente. O ajuste da dose deve considerar a tendência de aumento da concentração sangüínea da droga nas primeiras horas. Pacientes que
apresentam concentrações adequadas na primeira determinação necessitam redução expressiva da dose de modo a evitar níveis elevados do fármaco no sangue nos dias subseqüentes. Pode contribuir para estimar a dose necessária a administrar, a seguinte equação: Dose = concentração alvo / [(Concentração atual / dose da véspera) * A], onde A corresponde à variação esperada para a razão
concentração/dose, segundo o número de doses do fármaco administradas até o momento considerado para o ajuste (1 dose = 1,862; 2 doses = 1,477; 3 doses = 1,080.
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