Mecanismos envolvidos na hipoalgesia induzida por inibidores seletivos de ciclooxigenase-2 em modelos de inflamação em pata de ratos

• Main Author: Dorothea Schmidt Franca
• Other Authors: Janetti Nogueira de Francischi
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal de Minas Gerais 2012
• Online Access: http://hdl.handle.net/1843/JNFI-7FSGWN

=== The aim of this work was elucidated the mechanism involved in hypoalgesic response induced by selective inhibitors of COX-2 (ICOX-2). Hyperalgesia induced by carrageenan (250 g) was modified by pre-treatment with three selective inhibitors of COX-2, celecoxib e SC 236. These inhibitors raised the nociceptive threshold above the normal and was called hypoalgesia. This effect was observed in different strains of rat (Holtzman, Wistar and Sprague-Dawley) and different modes of administration of the inhibitor of COX-2 (locally or systemically). A selective inhibitor of COX-1 SC 560 (1, 5 and 10 mg/Kg) reduced the hyperalgesia, but did not induced hypoalgesia and did not affect paw oedema. The hypoalgesia was induced when the hyperalgesic stimuli was PGE2 (200ng/pata). This results suggested that hypoalgesia did not envolved the synthesis of prostaglandins. Pre-treatment with inhibitors of synthase NO L-NAME e L-NMMA reverted the hyperalgesia and reduced the hypoalgesia, showing the contribution of nitric oxide in this response. The antagonist of opioid receptor naltrexone (3 mg/Kg) did not affect the hyperalgesia induced by carrageenan in control animals, however, abolished the hypoalgesia induced by ICOX-2 celecoxib, rofecoxib, SC 236. The antinociceptive effect of indometacin did not affect by naltrexone. In rats tolerant to the morphine, the hypoalgesic effect by SC 236 was abolished, however the antiniciceptive effect by indometacin and SC 560 were unaffected. In this model of hyperalgesia, the effect hypoalgesic induced by ICOX-2 envolved the participation of endogenous opioids. With the aim to observe if the microtubule was envolved with hypoalgesic, drug which affect microtubule was used. Paclitaxel (taxol), colchicina and nocodazol reverted the hypoalgesia induced by celecoxib. Using imunohistochemistry techniques and confocal microscopic, was observed sensitive neurons (-tubuline) treated with selective or not-selective inhibitors of cyclooxigenases. Was observed points of interruption on prolongaments and reduced of fluorescence in cells treated with ICOX-2, showing that inhibitors probably affect the structure of microtubule and this effect could was relationed with hypoalgesia. We conclude that the hypoalgesic response induced by ICOX-2 was involved endogenous opioids with contribution of nitric oxide. The interaction of coxibs and perturbing agents of microtubules was evidenced. === O objetivo principal desde trabalho foi compreender os mecanismos envolvidos na resposta hipoalgésica induzida por inibidores seletivos de COX-2 (ICOX-2). A hiperalgesia, em patas de ratos, induzida por carragenina (250 g) foi revertida pelo pré-tratamento com os inibidores seletivos de COX-2, celecoxibe e SC 236. Estes inibidores elevaram o limiar nociceptivo acima do normal e foi chamada de hipoalgesia. Este efeito foi observado em diferentes linhagens de ratos (Holtzman, Wistar e Sprague-Dawley) e em diferentes vias de administração do inibidor de COX-2 (local ou sistemicamente). O inibidor seletivo de COX-1 SC 560 (1, 5 e 10 mg/Kg) reduziu a hiperalgesia, porém não induziu a hipoalgesia e não afetou o edema de pata. A hipoalgesia apareceu mesmo quando o estímulo hiperalgésico foi a PGE2 (200ng/pata). Esses resultados em conjunto sugeriram que a hipoalgesia não está relacionada com a síntese de prostaglandinas. O pré-tratamento com os inibidores da NO sintase L-NAME e L-NMMA reverteram a hiperalgesia e reduziram a hipoalgesia, mostrando a contribuição do óxido nítrico nesta resposta. O antagonista de receptor opióide naltrexona (3 mg/Kg) não afetou a hiperalgesia induzida por carragenina em animais controles, porém reverteu a hipoalgesia induzida pelos ICOX-2 celecoxibe, rofecoxibe, SC 236. O efeito antinociceptivo da indometacina não foi alterado pela naltrexona. Em ratos tolerantes à morfina, o efeito hipoalgésico do SC 236 foi abolido, porém o efeito antinociceptivo da indometacina e SC 560 ficaram inalterados. Neste modelo de hiperalgesia, o efeito hipoalgésico induzido por ICOX-2 envolve a participação de opióides endógenos. Com o objetivo de observar se elementos do citoesqueleto estariam envolvidos com o efeito hipoalgésico, desestabilizadores de microtúbulos foram utilizados. O paclitaxel (taxol), a colchicina e o nocodazol reverteram a hipoalgesia por celecoxibe de forma dose-dependente. Utilizando técnica de imunocitoquímica e microscopia confocal visualizou-se neurônios sensitivos (-tubulina) com inibidores seletivos e não seletivos de ciclooxigenase. Foram observados pontos de interrupção nos prolongamentos e redução da fluorescência em células tratadas com ICOX-2, mostrando que estes inibidores provavelmente atuam na estrutura do microtúbulo e esta alteração poderia estar relacionada com a hipoalgesia. Nós concluímos que a resposta hipoalgésica induzida por ICOX-2 está envolvida com a participação de opióides endógenos, com a contribuição de óxido nítrico. A interação dos coxibes e agentes pertubadores do citoesqueleto ficou evidente.