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Previous issue date: 2013-02-26 === CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior === O objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade leishmanicida de análogos de alcalóides marinhos e bioisósteros do resveratrol em L. amazonensis. Foram testados 12 análogos de alcalóides marinhos 3-alquil piridinas e 7 biosósteros do resveratrol, sendo 4 complexados a ouro, em formas promastigotas de L. amazonensis e em macrófagos peritoneais. Em ambos os casos, a viabilidade celular foi avaliada pelo método colorimétrico do MTT. Os compostos que apresentaram significante atividade antipromastigota e foram seletivos para o parasito, em comparação com a célula hospedeira, foram testados em amastigotas intracelulares de L. amazonensis, cujo efeito dos compostos foi avaliado pela contagem das formas intracelulares. Além disso, foi coletado o sobrenadante para a dosagem de óxido nítrico (NO), através do método de Griess. A maioria dos compostos testados apresentou efeito antipromastigota, destacando os compostos 4 e 5 do grupo dos análogos de alcalóides marinhos, com CI50 de 1,07 e 1,09 µM, respectivamente. Em relação à série dos bioisósteros do resveratrol, destacam-se aqueles complexados a ouro, sendo o composto 17 o mais ativo (CI50 de 5,18 µM). Todos os compostos que foram testados em amastigotas apresentaram atividade, destacando-se, o composto 10 (CI50 = 0,27 µM), dentre os análogos de alcalóides marinhos, e o composto 19, da série dos bioisósteros do resveratrol complexados a ouro (CI50 = 5,77 µM). A maioria dos análogos de alcalóides marinhos mostrou significante toxicidade em macrófagos peritoneais, enquanto somente dois bioisósteros do resveratrol complexados a ouro foram tóxicos para a célula hospedeira. No entanto, todos os compostos testados em amastigotas apresentaram significante seletividade pelo parasito em seu estágio intracelular. Com relação à especificidade das moléculas, os análogos marinhos foram específicos para amastigotas, sugerindo que o alvo desses compostos é exclusivo desse estágio, já a maioria dos bioisósteros do resveratrol complexados a ouro mostraram efeito semelhante em formas promastigotas e amastigotas de L. amazonensis, sugerindo alvos comuns desses compostos nos dois estágios do parasito. Nenhum dos compostos testados induziu significante produção de NO por macrófagos infectados com L. amazonensis, sugerindo que essa molécula não está diretamente relacionada ao efeito antiparasitário. Em resumo, o trabalho mostrou que os compostos testados possuem significativo potencial leishmanicida e abrem perspectivas para estudos em modelos in vivo, bem como estudo do mecanismo de ação. === The aim of this study was to evaluate the leishmanicidal activity of marine alkaloid analogues and bioisosteres of resveratrol in L. amazonensis. We tested 12 3alkylpyridine marine alkaloid analogues of and 7 bioisosteres of resveratrol, 4 complexed to gold, in promastigotes of L. amazonensis and in peritoneal macrophages. In both cases, the viability of the cells was checked using the MTT colorimetric method. Compounds with significant antipromastigote activity and selectivity by the parasite, when compared to the host cell, were tested on intracellular amastigotes of L. amazonensis, which effect of the compounds was determined by counting the number of intracellular parasites. Supernatant was also collected for measure of the nitric oxide (NO), by the Griess method. Most compounds showed antipromastigote effect, especially compounds 4 and 5 of the marine alkaloid analogues, with IC50 of 1.07 and 1.09 µM, respectively. Regarding the bioisosteres of resveratrol, the gold complex 17 was the most active (IC50 of 5.18 µM). All compounds tested in amastigotes exhibited activity, including the compound 10 (IC50 = 0.27 µM), among marine alkaloid analogues, and the compound 19, among gold complexes with bioisosteres of resveratrol (IC50 = 5.77 µM). Most marine alkaloid analogues showed significant toxicity in peritoneal macrophages, while only two bioisosteres of resveratrol complexed to gold were toxic to host cell. However, all compounds tested in amastigotes showed significant selectivity for intracellular parasite. Regarding the specificity of the molecules, marine analogues were specific to amastigote forms, suggesting that the target of these compounds is unique to this stage, while most of bioisosteres of resveratrol complexed to gold showed similar effect on promastigotes and amastigotes of L. amazonensis, suggesting common targets of these compounds in both stages of the parasite. None of compounds induced significant NO production by L. amazonensis-infected macrophages, suggesting that this molecule is not directly related with the antiparasitic effect. In summary, the study showed that the compounds have significant potential leishmanicidal and encourages in vivo studies, as well as the action mechanism.
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