Síntese e avaliação biológica de potenciais inibidores de COX-2, a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman

• Main Author: Souza Filho, Luis Gustavo de 1974-
• Other Authors: UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
• Format: Others
• Published: [s.n.] 2014
• Subjects: Morita-Baylis-Hillman; Adição 1,4 catalisada por ródio; Ciclopentenona; Inflamação; Ciclooxigenase 2; Rhodium-catalysed 1,4-addition; Cyclopentenone; Inflammation; COX-2
• Online Access: SOUZA FILHO, Luis Gustavo de. Síntese e avaliação biológica de potenciais inibidores de COX-2, a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman. 2014. 275 p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/250243>. Acesso em: 25 ago. 2018.; http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/250243

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho === Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química === Made available in DSpace on 2018-08-25T19:30:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SouzaFilho_LuisGustavode1974-_D.pdf: 8902904 bytes, checksum: 85fa958ae1d753dea72d1d460737db4e (MD5) Previous issue date: 2014 === Resumo: Neste trabalho descrevemos uma nova abordagem para a síntese de ciclopentenonas substituídas com potencial atividade anti-inflamatória. As ciclopentenonas desempenham diversas atividades biológicas, a saber: anti-inflamatória, antineoplásica e antiviral. Devido a sua importância biológica sintetizamos várias ciclopentenonas utilizando adutos de Morita-Baylis-Hillman, como substrato. A sequencia se baseou no uso de uma reação de adição 1,4 catalisada por ródio, com adutos de Morita-Baylis-Hillman, levando à formação de cinamatos alfa-substituídos com elevada estereosseletividade E. A partir desses últimos, uma sequencia de etapas permitiu a preparação de 4 diferentes ciclopentenonas, em 7 etapas, com rendimentos globais variando de 10 a 30%. As ciclopentenonas sintetizadas tiveram seu perfil anti-inflamatório avaliado em modelos experimentais de inflamação não alérgica, edema de pata e peritonite ¿ in vivo e ensaio de agregação plaquetária ¿ in vitro. Demonstramos, através de tais experimentos, que essas ciclopentenonas inibem o processo inflamatório, ou seja, reduzem do edema de pata e a migração celular para a cavidade abdominal, além de uma possível indicação do mecanismo de ação dessas moléculas sobre a isoenzima ciclooxigenase tipo 2 (COX-2). Os ensaios de agregação plaquetária nos permitiram propor que o mecanísmo de ação possa ser por inibição de COX-2, já que tais ensaios mostraram que essas moléculas não inibem a enzima COX-1. Esse é o primeiro trabalho descrevendo a síntese de ciclopentenonas substituídas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman === Abstract: This paper describes a new approach for the synthesis of substituted cyclopentenones with potential anti-inflammatory activity. The cyclopentenones play diverse biological activities, namely: anti-inflammatory, anticancer and antiviral. Due to their biological importance synthesize various cyclopentenones using Morita-Baylis-Hillman as substrate. The sequence was based on the use of a 1,4 addition reaction catalyzed by rhodium, with Morita-Baylis-Hillman, leading to the formation of alpha-substituted cinnamates with high stereoselectivity E. From the latter, a sequence of steps allowed the preparation of 4 different cyclopentenones in 7 steps with overall yields ranging from 10 to 30%. The cyclopentenones synthesized had their anti-inflammatory profile assessed in experimental models of non-allergic inflammation, paw edema and peritonitis ¿ in vivo and test platelet aggregation - in vitro. Demonstrated through such experiments , these cyclopentenones inhibit the inflammatory process, ie , reduce paw edema and cell migration into the abdominal cavity, as well as a possible indication of the mechanism of action of these molecules on the isoenzyme cyclooxygenase type 2 (COX-2). The platelet aggregation assays allowed us to propose that the mechanism of action may be through inhibition of COX - 2, since these trials have shown that these molecules do not inhibit COX-1 enzyme. This is the first paper describing the synthesis of substituted cyclopentenones from Morita-Baylis-Hillman adducts === Doutorado === Quimica Organica === Doutor em Ciências