Receptores de ácidos graxos poli-insaturados, GPR40 e GPR120, são expressos no hipotálamo e controlam a homeostase energética e a inflamação = Polyunsaturated fatty acids receptors, GPR40 e GPR120, are expressed in the hypothalamus and control energy homeostasis and inflammation
Orientador: Licio Augusto Velloso === Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas === Made available in DSpace on 2018-08-27T14:54:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dragano_NathaliaRomanelliVicente_D.pdf: 1805761 bytes, checksum: fe734ef29b5f10bfd7ff5e19b729fec0...
| Summary: | Orientador: Licio Augusto Velloso === Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas === Made available in DSpace on 2018-08-27T14:54:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1
Dragano_NathaliaRomanelliVicente_D.pdf: 1805761 bytes, checksum: fe734ef29b5f10bfd7ff5e19b729fec0 (MD5)
Previous issue date: 2015 === Resumo: A recente caracterização da atividade anti-inflamatória atípica exercida pelo receptor de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa GPR120 tem despertado grande interesse sobre esta classe de receptores, como potenciais alvos para o tratamento da obesidade e distúrbios metabólicos relacionados. Até o momento, a maioria dos estudos realizados tem explorado principalmente os benefícios metabólicos potenciais de uma ativação sistêmica dos receptores GPR120 e GPR40; no entanto, estudos recentes demonstraram que o hipotálamo é afetado logo durante as fases iniciais do desenvolvimento da obesidade desempenhando um papel crucial na patogênese desta doença e de suas comorbidades. Neste trabalho, nós avaliamos a expressão e potenciais ações terapêuticas do GPR120 e GPR40 no hipotálamo de camundongos obesos. Nós observamos que ambos os receptores são expressos no hipotálamo, sendo o GPR120 principalmente presente em células da microglia e o GRP40 preferencialmente expresso em neurônios orexigênicos NPY. Após o tratamento intracerebroventricular com GW9508, um agonista não específico destes receptores, foi observado uma redução da eficiência energética e da expressão de genes inflamatórios no hipotálamo de camundongos obesos. O silenciamento hipotalâmico do GPR120, por meio de lentivírus, aboliu o efeito anti-inflamatório induzido por GW9508 e resultou em maior eficiência energética nos animais tratados. Entretanto, o tratamento intracerebroventricular com os agonistas específicos do GPR120 e GPR40, TUG1197 e TUG905, respectivamente, resultaram em efeitos mais moderados sobre a homeostase energética e inflamação induzida por HFD do que aqueles observados com o GW9508. O TUG1197 atuou reduzindo a inflamação induzida por HFD por meio da redução da expressão das citocinas pró-inflamatórias, TNF? e IL1?, e aumento da expressão das interleucinas anti-inflamatórias, IL10 e IL6. O TUG905 promoveu a redução do peso corporal e da expressão do neuropeptídeo anorexigênico POMC. Em conclusão nosso trabalho demosntrou que os receptores GPR120 e GPR40 de forma coordenada no hipotálamo de roedores reduzindo a eficiência energética e regulando a inflamação associada à obesidade. A ativação de ambos os receptores no hipotálamo levou a melhores desfechos metabólicos se comparada com a ativação de qualquer um dos receptores isoladamente === Abstract: The recent characterization of the atypical anti-inflammatory activity exerted by the polyunsaturated fatty acid receptor GPR120 has raised the interest on this class of receptors as potential targets for the treatment of obesity and related disorders. Most studies performed to date have explored the potential metabolic benefits of a systemic activation of GPR120 and GPR40; however, it is currently known that the hypothalamus is affected during the early stages of obesity and plays an important role in the pathogenesis of this disease and its comorbidities. Here, we evaluate the expression and potential therapeutic actions of hypothalamic GPR120 and GPR40 in experimental diet-induced obesity. We show that both receptors are expressed in the hypothalamus; GPR120 is mostly present in microglia, whereas GRP40 is preferentially expressed in NPY neurons. Upon intracerebroventricular treatment, GW9508, a non-specific agonist of both receptors, reduced energy efficiency and the expression of inflammatory genes in the hypothalamus. Reducing GPR120 hypothalamic expression using a lentivirus approach resulted in the loss of the anti-inflammatory effect of GW9508 and increased energy efficiency. The intracerebroventricular treatment with GPR120 and GPR40 specific agonists, TUG1197 and TUG905, respectively, resulted in milder effects than those produced by GW9508. TUG1197 acted predominantly controlling inflammation reducing the expression of TNF? and IL1? while increasing IL10 and IL6. Conversely, TUG905 acted reducing body mass and increasing the expression of POMC. We conclude that GPR120 and GPR40 act in concert in the hypothalamus to reduce energy efficiency and regulate the inflammation associated with obesity. The combined activation of both receptors in the hypothalamus results in better metabolic outcomes than the isolated activation of either alone === Doutorado === Fisiopatologia Médica === Doutora em Ciências |
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