| Summary: | Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico === This work involved the preparation and characterization of an inclusion complex of Trimethoprim (TMP) a drug used in the treatment of infections and hydroxypropylgamma-
cyclodextrin (HP-γ-CD). Owing to the low aqueous solubility of this drug, high dosages are required to provide a satisfactory therapeutic effect, although this also brings severe side effects to some patients. Thus here we aimed to increase the TMP aqueous solubility in order to potentially reduce the side effects by complexation in a CD derivative. Prior to the inclusion study, some relevant physiochemical parameters of the drug such as pKa, solubility in several pH values as well as absorption coefficient were determined. The inclusion complex has been prepared by the suspension method and collected by lyophilization. Primary evidence of the inclusion of TMP in HP-γ-CD was provided by the increase of the solubility in presence of HP -γ - CD, from the
phase-solubility diagram obtained at different temperatures and pH values. The apparent stability constants K 1:1 for the complex formed at different temperatures and pH values
were found strongly depend on the conditions, being higher at low pH. A 1:1 stoichiometry was suggested for the complex both from the phase-solubility diagram and from the continuous variation method Additional evidences of the inclusion were provided by thermal analysis (DSC), which suggested that TMP is not present in the sample as an isolated crystalline solid. The XRD analysis evidenced the loss of the TMP crystalline character in the complex, which is commonly observed for CD complexes but may be also a consequence of the lyophilization process. The presence of bands characteristic of both species was observed in the infrared spectrum of the complex. Although differences observed in the relative intensities cannot directly evidence
complex formation, they don t exclude this possibility. Direct evidence of TMP inclusion in the CD cavities were given from 1H-1H bidimensional ROESY spectrum, which also showed that the inclusion mode involves penetration of the
trimethoxyphenyl group in HP-γ-CD. === Este trabalho envolveu a preparação e caracterização de complexo de inclusão entre Trimetoprim (TMP), substância utilizada no tratamento de infecções, em hidroxipropil-
γ-ciclodextrina (HP-γ-CD), objetivando o aumento da solubilidade aquosa do convidado. A baixa solubilidade do TMP torna necessário o uso de altas dosagens, causando diversos efeitos colaterais, que em testes futuros poderão ser reduzidos pelo aumento da solubilidade do mesmo. Determinaram-se, inicialmente, alguns parâmetros físico-químicos do fármaco e, posteriormente, preparou-se o complexo do mesmo em HP-γ-CD pelo método da suspensão. A ocorrência de inclusão foi evidenciada através do aumento da solubilidade do convidado em presença de HP-γ-CD, nos estudos do diagrama de solubilidade de fases em diferentes temperaturas e pH. Obteve-se, ainda a partir destes estudos, valores de 220,7 M-1 a 20oC e 144,7M-1 a 25oC e 55410 M-1 para pH 4,0; 2188 M-1 para pH 7,0 e 123 M-1 para pH 9,0 para a constante de associação do complexo, demonstrando interações relativamente fortes. A estequiometria 1:1 para o
complexo foi sugerida tanto a partir do diagrama de solubilidades quanto pelo método das variações contínuas. Evidências adicionais da inclusão foram propiciadas por
calorimetria diferencial de varredura (DSC), que sugeriu que o TMP não se encontra como um sólido isolado. As análises dos difratogramas obtidos mostraram perda do padrão de ordenamento cristalino do TMP quando comparado ao difratograma do complexo, o que pode também ter resultado do processo de liofilização. A partir da análise por espectroscopia infravermelho, observou-se a presença de bandas de ambas as espécies (hospedeiro e convidado) no espectro da amostra HP-γ-CD/TMP coletada por liofilização. Contudo, diferenças observadas quanto a intensidades relativas e mascaramento de bandas não evidenciam diretamente a formação do complexo, porém não excluem tal possibilidade. De acordo com os resultados de espectroscopia de RMN 1H-1H bidimensional (ROESY), ficou evidenciada a inclusão do TMP na cavidade da HP-γ-CD, mostrando adicionalmente que a entrada na cavidade se dá através do grupo trimetoxifenila.
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