| Summary: | Submitted by ANA KARLA PEREIRA RODRIGUES (anakarla_@hotmail.com) on 2017-08-04T17:21:10Z
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Previous issue date: 2015-08-10 === Nitroaromatic compounds derived from Morita-Baylis-Hillman reaction (RMBH) have been
tested in the treatment of most neglected diseases such as malaria, Chagas disease and leishmaniasis.
An important experimental observation is the relation between biological activity
(measured by IC50) and reduction potential of these compounds (estimated by the cathodic
and anodic peak potentials determined by electroanalytical techniques), the latter directly
connected to the reduction of the nitro group (-NO2 ). For this reason, electrochemical methods
have been used in order to mimic the enzymatic bioreduction of these compounds, as reported
by Vasconcellos et al. (J. Braz. Chem. Soc. 23:894, 2012). The objective of this work
was to develop a computational protocol to predict the reduction potential in aprotic media to
support the molecular modeling of new compounds with desired pharmacological activity.
The developed direct protocol (for aprotic solvents) consists of performing DFT calculations
with B98, PBE1PBE or M06-2X functionals with 6-31+G(d,p) basis set and C-PCM solvation
method (with standard cavitation method UFF/VdW). The results show that it is possible to
predict the experimental variation of the reduction potential of at least 70 % of confidence (in
a range of experimental data of only 140 mV) with absolute average errors less than 45 mV
(much less than the experimental uncertainty of the absolute reaction potential of hydrogen
electrode, approximately 400 mV) and standard deviation of about 35 mV (inferior to
1,0 kcal/mol). The application of direct protocol for a series of 65 uncorrelated molecules,
whose reduction potentials vary in a range of more than 6 V, provided a model with more
than 99% of predictive power. From the application of the protocol to a series of 40 molecules,
for which experimental results are not available, it was possible to predict that some of
these structures may have more favorable potentials to bioreduction process than the systems
used in the calibration step, which makes them candidates for new drugs. === Compostos nitroaromáticos derivados da reação de Morita-Baylis-Hillman (RMBH) vêm
sendo testados no tratamento de doenças extremamente negligenciadas, tais como malária,
doença de Chagas e leishmanioses. Uma importante observação experimental consiste na relação
entre a atividade biológica (medida pelo IC50) e o potencial de redução (estimado pelos
potencias de pico anódico e catódico determinados por técnicas eletroanalíticas) destes compostos,
este último diretamente ligado à redução do grupo nitro (-NO2). Por esta razão, métodos
eletroquímicos têm sido utilizados com o intuito de simular a biorredução enzimática destes
compostos, como reportado por Vasconcellos e colaboradores (J. Braz. Chem. Soc.
23:894, 2012). O objetivo deste trabalho foi o de desenvolver um protocolo computacional
para a predição de potenciais de redução em meio aprótico para auxiliar a modelagem molecular
de novos compostos com a atividade farmacológica desejada. O protocolo direto desenvolvido
(para solventes apróticos) consiste na realização de cálculos DFT com os funcionais
B98, PBE1PBE ou M06-2X, com o conjunto de funções de base 6-31+G(d,p) e método de
solvatação C-PCM (com o método de cavitação padrão UFF/VdW). Os resultados mostram
que é possível prever a variação experimental do potencial de redução com pelo menos 70 %
de confiança (em uma faixa de valores experimentais de apenas 140 mV) e erros médios absolutos
inferiores a 45 mV (muito inferior à incerteza experimental do potencial de redução absoluto
do eletrodo de hidrogênio, que é de cerca de 400 mV) e desvio-padrão de cerca de
35 mV (inferior a 1,0 kcal/mol). A aplicação do protocolo direto a uma série de 65 moléculas
não-correlacionadas, cujos potenciais de redução variam em uma faixa de mais de 6 V, forneceu
um modelo com mais de 99 % de poder preditivo. A partir da aplicação do protocolo a
uma série de 40 moléculas, para as quais ainda não estão disponíveis resultados experimentais,
foi possível prever que algumas destas estruturas podem possuir potenciais mais favoráveis
ao processo de biorredução que os estudados na etapa de calibração, o que as tornam
candidatos à novos fármacos.
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