Sobre mecanismos mesoscópicos do crescimento de tumores

• Main Author: Flávio Henrique Sant\'Ana Costa
• Other Authors: Marco Antonio Alves da Silva
• Language: Portuguese
• Published: Universidade de São Paulo 2016
• Subjects: Crescimento de Tumores; Modelagem Matemática; Monte Carlo Dinâmico; Dynamical Monte Carlo; Mathematical Modeling; Tumor Growth
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59135/tde-04102016-183911/

O estudo do crescimento de tumores tem inspirado o aparecimento de diversos modelos, que visam aproximar às características reais das interações entre as células da população tumoral. Do ponto de vista biológico, destacam-se como modelos as culturas de células in vitro. Elas são úteis por reduzir a complexidade intrínseca da massa tumoral real. Do ponto de vista matemático e físico, destacam-se a procura por comportamentos universais, e o uso de simulação numérica para a solução dos modelos propostos. Essas abordagens são úteis por ressaltar as características importantes do crescimento de tumores, promover um intercâmbio de conhecimento com áreas aparentemente distintas, tais como: crescimento de cristais, reações bioquímicas e epidemiologia, além de gerar soluções que seriam difíceis de obter analiticamente. Neste trabalho, abordamos o crescimento de tumores a nível mesoscópico (escala celular), por meio de: (i) experimentos de cultura de células in vitro, de onde obtivemos dados da evolução temporal do raio das colônias e os tempos de duplicação característicos; (ii) modelagem matemática, em que propomos uma taxa de crescimento em função do tempo com forma sigmoidal, e uma equação fenomenológica para a evolução temporal dos agregados; e (iii) descrição estocástica, em que apresentamos um conjunto de regras para a interação entre os elementos da população tumoral e simulamos a dinâmica temporal usando o método Monte Carlo dinâmico (DMC), obtendo as curvas de crescimento e as distribuições de tempo das colônias. Além disso, desenvolvemos uma generalização para o método DMC, em que é possível incluir eventos simultâneos. Essa generalização foi aplicada ao modelo matemático de Dawson e Hillen para uma população de células sujeita a radioterapia, gerando as distribuições de tempos de extinção, e a probabilidade de controle tumoral (TCP). A abordagem ao crescimento de tumores nos permitiu comparar o experimento, a modelagem matemática, e a descrição estocástica com sucesso, e mostramos que a dinâmica de crescimento de vários tipos de células possui o mesmo formato sigmoidal, sugerindo uma universalidade para as taxas de crescimento de células aderentes. Comparamos os tempos de duplicação obtidos experimentalmente e por meio de DMC, e oferecemos alguns insights matemáticos a respeito dos tempos de duplicação obtidos através de DMC. Concluímos que o desenvolvimento teórico-experimental, ao nível mesoscópico, foi capaz de gerar novas ideias sobre mecanismos de crescimento tumorais de células aderentes, e novas perspectivas para abordagem do problema de crescimento de tumores. === The study of tumor growth has inspired the emergence of several models, aiming to reproduce actual patterns of interactions between cells in the tumor population. From the biological point of view, in vitro cell culture models stand out. They are useful to reduce the intrinsic complexity of the actual tumor mass. From the mathematical and physical point of view, stand out the search for universal behaviors and the use of numerical simulation to solve proposed models. These approaches are useful to point out important characteristics of the problem, promoting a knowledge exchange with seemingly distinct areas such as: crystal growth, biochemical reactions and epidemiology, and generating solutions that could be difficult to obtain analytically. In this thesis we approach the tumor growth problem at the mesoscopic level (cellular scale), by means of: (i) cell culture experiments in vitro, generating data for the radius temporal evolution and characteristic doubling times for several colonies; (ii) mathematical modeling, in which we propose a sigmoidal growth rate and time evolution of aggregates by a phenomenological equation; and (iii) stochastic description, where we present a set of rules to describe the interactions among the elements in the tumor population, and we simulate them using the dynamical Monte Carlo (DMC) method, obtaining the growth curves and the time distributions. In addition, we have developed a generalization of the DMC method, making the simulation of simultaneous events to be possible. Such generalization was applied to mathematical model of Dawson and Hillen for a population of cells subjected to radiotherapy, and it was possible to obtain the distributions of extinction times and Tumor Control Probability (TCP). Our approach allowed us to compare tumor growth in experiment with theory, and good agreement were found in our results. Furthermore, we have shown that sigmoidal growth rate appears in several cell lineages, suggesting universal-like behavior. We have compared the doubling times obtained in the experiments and in the DMC simulations, and we show some mathematical insights about the doubling times. We concluded that our theoretical and experimental approach, at the mesoscopic level, could generate new ideas on tumor growth mechanisms of adherent cells and new perspectives in the study of the tumor growth.