Estudos in silico no planejamento de candidatos a novos fármacos na terapia do câncer de mama e de reposição hormonal

• Main Author: Lívia de Barros Salum
• Other Authors: Adriano Defini Andricopulo
• Language: Portuguese
• Published: Universidade de São Paulo 2007
• Subjects: CoMFA; HQSAR; Planejamento de fármacos; Receptor de estrógeno; Drug design; Estrogen receptor
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-09042008-121318/

Os estrógenos exercem importantes efeitos fisiológicos através dos dois subtipos dos receptores de estrógeno humanos (hERs), alfa (hER?) e beta (hER?). Enquanto hER? é um importante alvo macromolecular no desenvolvimento de fármacos para o tratamento do câncer de mama, hER? é um alvo promissor no desenvolvimento de agentes terapêuticos para a terapia de reposição hormonal. O progresso no planejamento de moduladores apresentando maior potência, afinidade e seletividade, entretanto, requer a otimização múltipla de interações intermoleculares fármaco-receptor. A Química Medicinal moderna, de forte caráter multidisciplinar, fornece um arsenal de alternativas e estratégias úteis no processo de planejamento de novos fármacos. As ferramentas de modelagem molecular e de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR) estão integradas a esse processo, sendo de extremo valor na busca por moléculas bioativas com propriedades múltiplas otimizadas. Para a realização deste trabalho, conjuntos padrões de dados foram organizados para diferentes classes químicas de potentes moduladores dos ERs. Esses conjuntos padronizados para os subtipos do hER, contendo a informação qualificada sobre a estrutura química dos ligantes associada a medida da propriedade farmacológica correspondente, estabeleceram as bases para o desenvolvimento de modelos empregando os métodos holograma QSAR, CoMFA e GRID/PCA. Os modelos finais de HQSAR e CoMFA possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição das propriedades alvo. Juntamente com as informações obtidas pelos mapas de contribuição 2D e de contorno 3D, os modelos de QSAR e GRID/PCA construídos são guias químico-medicinais úteis no planejamento de novos moduladores seletivos do ER possuindo maior afinidade e potência. === Estrogens exert important physiological effects through two human estrogen receptor subtypes (hERs), alpha (hER?) and beta (hER?). While hER? is a macromolecular target of great importance for breast cancer therapy, hER? is an attractive drug target for the development of novel therapeutic agents for hormone replacement therapy. Progress towards the design of modulators having improved potency, affinity and selectivity requires the optimization of multiple ligand-receptor interactions. The strong multidisciplinary character of modern Medicinal Chemistry supplies a rich arsenal of useful rational strategies for the design of new drug candidates. Molecular modeling tools and quantitative structure-activity relationships (QSAR) are integrated into the drug design process in the search of bioactive molecules having optimized properties. In this study, standard data sets were organized for different chemical classes of ER modulators, integrating the qualified information about chemical structure associated to the corresponding pharmacological property. The data sets established the scientific basis for the development of models employing the hologram QSAR, CoMFA and GRID/PCA methods. The final HQSAR and CoMFA models possess high internal and external consistency, with good correlative and predictive power. The generated QSAR and GRID/PCA models as well as the information gathered from the 3D contour maps provide useful guidelines for the design of new selective ER modulators having improved affinity and potency.