STAT e SOCS na modulação funcional de células dendríticas derivadas de doadores saudáveis e pacientes com câncer.

• Main Author: Patrícia Argenta Toniolo
• Other Authors: Jose Alexandre Marzagao Barbuto
• Language: Portuguese
• Published: Universidade de São Paulo 2014
• Subjects: Células dendríticas; Imunomodulação; Leucemia; SOCS; STAT; Dendritic cell; Immunomodulation; Leukemia
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-15122014-110253/

A descoberta de novos alvos terapêuticos capazes de reverter o efeito tumoral imunossupressor sobre as células dendríticas (DCs) é de grande relevância clínica. Identificamos que monócitos de pacientes com leucemia linfóide crônica (LLC) têm alterações na sinalização de STAT6 induzida por IL-4 que previne a maturação fenotípico-funcional das DCs. Embora os monócitos dos pacientes apresentem alta expressão de IL-4R, a atividade de STAT6 está inibida devido aos elevados níveis de SOCS5. IL-10 reproduz esta desregulação de STAT6/SOCS5 nos monócitos de doadores saudáveis, causando diferenciação defeituosa das DCs. Isso indica que SOCS5 está envolvida nas alterações das DCs de pacientes. Ainda, encontramos que a inibição de STAT3 com pirimetamina, um composto em ensaio clínico para LLC, não afeta a maturação das DCs, diferentemente da inibição de STAT5 por JQ1. Isso mostra que STAT5 é importante para a maturação das DCs, e sugere que a JQ1, mas não a pirimetamina, pode causar imunossupressão. Já SOCS5 pode ser um novo potencial alvo para terapia do câncer. === Discovery of new targets to reverse tumor immunosuppression on dendritic cells (DCs) hold great therapeutic promise. Here, we identify that monocytes from chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients have alteration in IL-4-induced STAT6 signaling that prevents DCs phenotypic and functional maturation. Although patients monocytes display high IL-4R expression, STAT6 activity is inhibited because of elevated SOCS5 levels. IL-10-treatment of healthy donors monocytes reproduces this altered mechanism (STAT6/SOCS5) and leads to a defective DC differentiation. These findings indicate that a high SOCS5 level is involved on CLL-DCs impaired function. Moreover, we find that pharmacologic inhibition of STAT3 by pyrimethamine, a clinical trial compound for CLL, does not affect LPS-induced DCs maturation while STAT5 inhibition by JQ1 prevents it. Our findings show that STAT5 is important for DCs maturation, and suggest that JQ1, but not pyrimetamine, can cause immunosuppression. Additionally, SOCS5 emerges as a new potential target for cancer treatment.