Compostos de coordenação do ácido valproico e metais de transição como medicamentos

• Main Author: Santos, Paulo Roberto dos
• Other Authors: Pinto Junior, Ernani
• Language: Portuguese
• Published: 2015
• Subjects: Ácido valproico; Princípio ativo (Farmacologia); Toxicologia; Compostos de coordenação; Metais de transição; Valproic Acid (Pharmacology); Active principle; Toxicology; Coordination compounds; Transition metals
• Online Access: https://repositorio.ucs.br/handle/11338/879

O ácido valproico (AVP) é um fármaco de primeira linha no tratamento de convulsões parciais e generalizadas, porém os efeitos colaterais decorrentes das altas doses administradas produzem danos hepáticos por metabolização. O AVP apresenta alta afinidade com metais de transição e produz compostos de coordenação quimicamente estáveis. O presente estudo teve como objetivos sintetizar quatro complexos de AVP com Cu+2 e Zn+2 ligados com diiminas aromáticas 1,10-fenantrolina (Phen) e 2,2’-bipiridina (Bipy), determinar as estruturas químicas por espectrofotometria de absorção atômica (FAAS), espectrofotometria de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), espectrometria de massas de alta resolução (ESI-TOF-MS), e espectrometria de ressonância magnética nuclear (1H RMN e 13C RMN), avaliar as atividades antioxidantes por ensaios de Sod-like e Cat-like e determinar a citotoxicidade aguda frente à Artemia salina e à cultura celular CHO. O processo de síntese iniciou-se com a preparação dos compostos precursores Cu2(Valp)4 (1) e Zn2(Valp)4 (2) pela reação do valproato de sódio com os sais CuCl2 e ZnCl2 em meio aquoso. As estruturas químicas foram confirmadas por Ponto de Fusão, FAAS, FTIR, 1H RMN e 13C RMN. Os compostos de coordenação Cu(Valp)2(1,10-Phen) (3), Cu(Valp)2(2,2-Bipy).H2O (4), Zn(Valp)2(1,10-Phen).H2O (5) e Zn(Valp)2(2,2-Bipy).H2O (6) (inédito) foram sintetizados pela reação equimolar dos compostos 1 e 2 com os respectivos ligantes neutros 1,10- fenantrolina e 2,2-bipiridina em solvente DMF. Os dados das estruturas químicas dos compostos 3 e 4 foram obtidos por PF, UV-Vis, FAAS, FTIR e ESI TOF-MS e confirmados por comparação com dados da literatura. Os compostos 5 e 6 (inédito) foram analisados por PF, UV-Vis, FAAS, FTIR, ESI TOF-MS, 1H RMN e 13C RMN, e suas estruturas químicas foram confirmadas por comparação com a literatura (5) e por interpretação de espectros (6). O experimento de Sod-like para os compostos 3, 4, 5 e 6 não expressou atividade aparente para a metodologia utilizada, porém todos expressaram atividade de Cat-like. O experimento de citotoxidade aguda frente à A. salina indicou haver correlação dose/resposta para as diferentes concentrações testadas dos compostos 3, 4, 5 e 6 e para os controles 1,10-Phen, 2,2-Bipy e K2Cr2O7. O composto 3 mostrou-se o mais tóxico (CL50: 2 μg mL-1), seguido do composto 5 (CL50: 78 μg mL-1), composto 4 (CL50: 386 μg mL-1) e o composto 6 menos tóxico (CL50: 409 μg mL-1). Os resultados indicam haver maior toxicidade dos compostos com cobre, caso similar observado para os compostos com 1,10-Phen. Os experimentos de citotoxicidade aguda dos compostos 5 e 6 frente à linhagem celular CHO com 24 horas de exposição nas concentrações de 25, 20, 15, 10, 5 e 2 μg mL-1 não expressaram toxicidade para a metodologia utilizada. Os resultados corroboram com aqueles obtidos no ensaio de A. salina. === Submitted by Ana Guimarães Pereira ([e-mail]) on 2015-02-12T11:42:20Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Paulo Roberto dos Santos.pdf: 6045218 bytes, checksum: cb95cd32e24570a819eff2fc9c3efe01 (MD5) === Made available in DSpace on 2015-02-12T11:42:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Paulo Roberto dos Santos.pdf: 6045218 bytes, checksum: cb95cd32e24570a819eff2fc9c3efe01 (MD5) === Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior. === Valproic acid (VPA) is a first-line drug in the treatment of seizures in general, but the side effects from high doses produce liver damage by metabolism. VPA has high affinity for transition metals and produces chemically stable coordination compounds. The present study aimed to synthesize four complexes VPA with Cu+2 and Zn+2 with 1,10- phenanthroline and 2,2’-bipyridine linked aromatic diimines, determine the chemical structures by FAAS, FTIR, ESI-TOF MS , 1H NMR and 13C NMR, evaluate the antioxidant activities by Sod-like and Cat-like and determine acute cytotoxicity front of Artemia salina (brine shrimp) and CHO cell culture. The synthesis procedure began with the preparation of precursor compounds Cu2(Valp)4 (1) and Zn2(Valp)4 (2) by the reaction of Sodium Valproate with chlorides of metals in aqueous medium. The chemical structures were confirmed by MP, FAAS, FTIR, 1H NMR and 13C NMR. Coordination compounds Cu(Valp)2(1,10-Phen) (3) Cu(Valp)2(2,2- Bipy).H2O (4), Zn(Valp)2(1,10-Phen).H2O (5) and Zn(Valp)2(2,2-Bipy).H2O (6) (unpublished) were synthesized by equimolar reaction of compounds 1 and 2 with the corresponding neutral ligands 1,10-phenanthroline and 2.2-bipyridine in DMF solvent. The data of chemical structures of compounds 3 and 4 were obtained by MP, UV-Vis, FAAS, FTIR and ESI-TOF MS and confirmed by comparison with the literature data. Compounds 5 and 6 (unpublished) were analyzed for MP, UV-Vis, FAAS, FTIR, ESI TOF-MS, 1H NMR and 13C NMR, and their chemical structures were confirmed by comparison with the literature (5) and interpretation spectra (6). The Sod-like experiments for compounds 3, 4, 5 and 6 were not significant, but all showed activity of Cat-like. The experiment of acute cytotoxicity in A. saline showed significant for compounds 3, 4, 5 and 6 in 8 different concentrations tested results. Compound 3 was found to be the most toxic (LC50: 2 mg mL-1), followed by compound 5 (LC50: 78 mg mL-1), compound 4 (LC50: 386 mg mL-1) and less toxic compound 6 (LC50: 409 mg mL-1). It can be observed correlation affix the higher toxicity of the compounds with copper, the case that observed for similar compounds with 1,10-Phen. The experiments of acute cytotoxicity of compounds 5 and 6 against CHO cell lines after 24 hours of exposure at concentrations of 25, 20, 15, 10, 5 and 2 μg mL-1 showed no significant differences in toxicities to controls. The results corroborate the results obtained using the A. salina.