Expressão de marcadores moleculares preditivos de resposta à terapêutica neoadjuvante em câncer de mama em amostras tumorais

• Main Author: Petrarca, Cristiane Rios
• Other Authors: Garicochea, Bernardo
• Language: Portuguese
• Published: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul 2013
• Subjects: MEDICINA; CLÍNICA MÉDICA; ONCOLOGIA; NEOPLASIAS DA MAMA - TERAPIA; QUIMIOTERAPIA; MARCADORES BIOLÓGICOS; IMUNOISTOQUÍMICA; ESTUDOS DE COORTES
• Online Access: http://hdl.handle.net/10923/4394

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:04:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000424761-Texto+Completo-0.pdf: 969784 bytes, checksum: 096741a9b7c46edcefe360a98fe1cf59 (MD5) Previous issue date: 2010 === Justificative: The current therapeutic decision in breast cancer is the evaluation product of several variables. Such fact corroborates the heterogeneity of the disease as well as the greater tendency of the treatment individualization. The neoadjuvant chemotherapy is a very efficient treatment modality for a great number of situations, including the locally advanced inflammatory tumors. The neoadjuvant chemotherapy, besides yielding the complete tumor resection in many cases in which very extensive procedures would be necessary, also allows the observation of the tumor sensitivity to the chemotherapeutic treatment. Thus, this therapeutic modality can be understood as an important response model and be used as a disease free interval marker and of global survival. The discovery of new biological markers which allow the response prediction to certain drugs, in the same way the expression of hormonal receptors or Her-2 nowadays, is detrimental to the treatment individualization of breast cancer. The neoadjuvant context is the most adequate to test these biomarkers, given the rapid response of this therapeutic modality. Among the innumerous candidates to response predictors, are proteins responsible for cell survival, for apoptosis and transcription factors that activate the cell cycle. In the present work we evaluate the expression of Survinine, Cyclin D1, Bcl-2, PDEF and ETS1 in patients with breast cancer submitted to neoadjuvancy with a standard chemotherapic scheme. Methods: Patients with Clinic Stages II and III received pre-operatory chemotherapy with AC-T protocol (doxorrubicina 60mg/m2D1 and Cyclophosphamide 600 mg/m2 D1 for 4 cycles of 21 days, followed by Docetaxel 75 mg/m2 D1 again, for 4 cycles of 21 days). The breast surgery was performed approximately 30 days later. Survinine, Cyclin D1, Bcl-2, PDEF and ETS1 expression levels were evaluated by the immunohistochemistry technique through direct visualization in tumor samples obtained in the diagnosis biopsy. The Fisher Exact Test, Cox Regration and Mann Witney Test were used to associate the levels of each molecular marker with full pathologic response. Results: 45 patients were studied. Two patients (4. 44%) presented irresectable disease. The average age was 47. 24 (25 – 70). The staging, according to TNM, presented the following distribution: : IIA n=13 (29%), IIB n=10 (22%), IIIA n=13 (29%), IIIB n=4 (9%) and IIIC n=4 (9%). Three patients (7. 14%) received a full pathologic response. The Survinine Expression average was 3. 99 (0 to 11). The average of the remaining markers was 7. 67 (0 to 15) for ETS1, 8. 72 (2. 33 to 15) to Bcl2, 2. 24 (0 to 15) for PDEF and 2. 35 (0 to 9) for Cyclin D1. The average level of Survinine was significantly higher (P = 0,01) in the patients with complete response (9. 33) than in those without complete response (3. 42). The remaining markers were of no significance. Conclusions: Survinine is a potential response marker of neoadjuvant therapeutics in breast cancer and consequently of global survival and disease free interval. === Introdução: A decisão terapêutica em câncer de mama atualmente é o produto da avaliação de diversas variáveis, o que corrobora a heterogeneidade da doença e a tendência cada vez maior da individualização do tratamento. A quimioterapia neoadjuvante é uma modalidade de tratamento bastante eficiente em diferentes situações, incluindo os tumores inflamatórios e localmente avançados. A quimioterapia neoadjuvante, além de permitir a ressecção completa do tumor em muitas situações em que seriam necessários procedimentos muito extensos, também possibilita observar a sensibilidade tumoral ao tratamento quimioterápico. Desta forma, esta modalidade terapêutica também pode ser compreendida como um importante modelo de resposta podendo ser utilizada como marcador de intervalo livre de doença e sobrevida global. A descoberta de novos marcadores biológicos que permitam a predição de resposta a certas drogas, da mesma forma que a expressão de receptores hormonais ou de Her-2 o fazem atualmente, é detrimental para a melhora da individualização do tratamento do câncer de mama. O contexto da neoadjuvância é o mais adequado para se testar estes biomarcadores, dada a rapidez de resposta que esta modalidade terapêutica confere. Entre os inúmeros candidatos a preditores de resposta, encontram-se proteínas responsáveis pela sobrevivência celular, pela apoptose e fatores de transcrição que ativam o ciclo celular. No presente trabalho avaliamos a expressão de Survivina, Ciclina D1, Bcl-2, PDEF e ETS1 em pacientes com câncer de mama submetidas a neoadjuvância com um esquema quimioterápico padrão.Métodos: Pacientes com câncer de mama Estágios Clínicos II e III receberam quimioterapia pré-operatória com protocolo AC-T (doxorrubicina 60mg/m2 D1 e Ciclofosfamida 600 mg/m2 D1 por 4 ciclos de 21 dias, seguidos de Docetaxel 75 mg/m2 D1 por 4 ciclos de 21 dias). A cirurgia da mama foi realizada, aproximadamente, 30 dias após. Níveis de expressão de Survivina, Ciclina D1, Bcl-2, PDEF e ETS1 foram avaliados pela técnica de imunoistoquímica por visualização direta em amostras de tumor obtidas na biópsia do diagnóstico. Foram associados 8 os níveis de cada marcador molecular com a resposta patológica completa, para tal utilizamos: Teste Exato de Fisher, Regressão de Cox e Teste de Mann Witney. Resultados: Foram estudadas 45 pacientes. Duas pacientes (4,44%) apresentaram doença irressecável. A idade média foi de 47,24 (25 à 70). O estagiamento conforme TNM apresentou a seguinte distribuição: IIA n=13 (29%), IIB n=10 (22%), IIIA n=13 (29%), IIIB n=4 (9%) e IIIC n=4 (9%). Três pacientes (7,14%) obtiveram resposta patológica completa. A média da expressão de Survivina foi de 3,99 (0 à 11). A média da expressão dos demais marcadores foi de 7,67 (0 à 15) para ETS1, de 8,72 (2,33 à 15) para Bcl2, de 2,24 (0 à 15) para PDEF e de 2,35 (0 à 9) para Ciclina D1. O nível médio de Survivina foi significativamente maior (P=0,01) naquelas pacientes com resposta completa (9,33) do que naquelas sem resposta completa (3,42). Os demais marcadores não tiveram significância. Conclusões: A Survivina é potencial marcador de resposta à terapêutica neoadjuvante em câncer de mama e consequentemente de sobrevida global e intervalo livre de doença.