Molecular mechanisms regulating dendritic spine morphology

• Main Author: Zhou, Lei
• Other Authors: Keith Murai (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2011
• Subjects: Biology - Neuroscience
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=106328

In the central nervous system, chemical synapses are highly specialized junctions that are known to be critical for communication between neurons. The ability of synapses to change their physiological and structural properties, known as synaptic plasticity, is important for storing information in neural connections. Dendritic spines are small protrusions on dendrites where the majority of glutamatergic synapses form in the brain. In general, a dendritic spine has an enlarged head region that is connected to the dendritic shaft by a narrow neck. This geometry allows spines to function as individual biochemical compartments and control postsynaptic signaling events. Recent evidence indicates that structural remodeling of spines and the formation of new synaptic contacts may lead to long-term changes in synaptic function including long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD). These forms of synaptic plasticity are believed to contribute to cognitive processes such as learning and memory. Interestingly, the actin cytoskeleton is enriched in dendritic spines and its turnover contributes to spine shape and motility. A variety of signaling proteins associate with the actin cytoskeleton and are likely critical for controlling the morphological plasticity of spines. However, the molecular mechanisms that regulate actin-based spine dynamics remain unclear. My studies revealed novel pathways downstream of the EphA class of receptor tyrosine kinases that are important for regulating spine plasticity. I showed that PLCγ1 physically interacts with the EphA4 receptor tyrosine kinase and links EphA4 to the downstream actin depolymerizing/severing protein, cofilin. PLCγ1 signaling is critical for maintaining spine morphology and PLC activity is required for spine retraction caused by ephrin ligand binding to EphA4. Remarkably, the amount of cofilin associated with the cell membrane is regulated by PLC and EphA4 activity. Furthermore, I found that ephrin binding to EphA receptors cause the dephosphorylation and activation of cofilin through the phosphatases slingshot (SSH) and calcineurin. Both of the phosphatases are needed for EphA-mediated reorganization of actin filaments and dendritic spine remodeling. These studies contribute new insight into the intricate signaling mechanisms downstream of EphA receptors that control the local remodeling of the actin cytoskeleton in dendritic spines and structural plasticity of excitatory synapses in the central nervous system. === Les synapses chimiques sont des jonctions hautement spécialisées du système nerveux central ayant un rôle déterminant pour la communication entre les neurones. Ces dernières sont capables de changer leurs propriétés structurales et physiologiques. Ce phénomène, appelé la plasticité synaptique, est important pour le stockage de l'information. Les épines dendritiques sont de petites saillies sur les dendrites des neurones où la majorité des synapses glutamatergiques du cerveau se forment. De manière générale, une épine dendritique se compose d'une large tête connectée à l'arbre dendritique par une structure plus étroite appelée cou. Cette géométrie permet le fonctionnement des épines comme des compartiments biochimiques indépendant, pouvant ainsi contrôler les événements de transmission synaptique localement, soit au niveau postsynaptique. De récentes évidences expérimentales indiquent que les réarrangements structurels des épines et la formation de nouvelles synapses qui en découle pourraient induire des changements persistant du fonctionnement de la synapse. Ces changements sont de deux types : la potentialisation à long terme (PLT) et la dépression à long terme (DLT). Ce sont deux formes de plasticité synaptique connues pour contribuer aux processus cérébraux de la cognition tels que l'apprentissage et la mémoire. Il est intéressant de noter que le cytosquelette d'actine est très dense dans les épines dendritiques et que son turnover contribue à la morphologie ainsi qu'à la motilité de ces dernières. Une grande variété de protéines de signalisation sont connues pour s'associer avec le cytosquelette d'actine et ont donc probablement un rôle crucial pour le contrôle de la plasticité morphologique des épines. Néanmoins, les mécanismes moléculaires qui régulent la dynamique des épines basée sur le cytosquelette d'actine restent obscurs à ce jour. La présente étude révèle de nouvelles voies de signalisation moléculaire en aval de la classe EphA des récepteurs à la tyrosine kinase ayant un rôle dans la régulation de la plasticité des épines dendritiques. Cette étude montre que la PLCγ1 interagit physiquement avec le récepteur EphA4 tyrosine kinase et relie, en aval, EphA4 à la cofiline, une protéine ayant un pouvoir polymérisant ou dépolymérisant sur les filaments d'actine. De plus, elle démontre que la PLCγ1 est essentielle pour le maintien de la morphologie des épines car la rétraction de celles-ci observée lors de la liaison de l'ephrine à son récepteur EphA4 nécessite une activité des PLC. La quantité de cofiline s'associant à la membrane cellulaire est apparue comme étant régulée de façon remarquable par l'activité de la PLC et du EphA4. Finalement, la démonstration que la liaison de l'ephrine à son récepteur EphA cause la déphosphorylation et l'activation de la cofiline par la phosphatase slingshot (SSH) et la calcineurine a été effectuée. Ces deux phosphatases sont apparues essentielles pour la réorganisation des filaments d'actines et des modifications morphologiques des épines dendritiques induites par EphA. Cette étude contribue donc à la compréhension des mécanismes de signalisation complexes prenant place en aval des récepteurs EphA lors des modifications structurales des épines observées lors des phénomènes de plasticité des synapses excitatrices du système nerveux central.