Lifelong exposure to environmentally relevant doses of Bisphenol A (BPA) alters adult heart structure function

• Main Author: Patel, Bhavini
• Other Authors: Lorraine E Chalifour (Internal/Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2012
• Subjects: Health Sciences - Toxicology
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=110541

Bisphenol A (BPA), an estrogenic endocrine disruptor, used in the production of polycarbonate plastics and epoxy resins, is found in drinking containers, food packaging and lining of canned goods. BPA can leach from the plastics into food, water, and the environment and is thus the primary cause for the widespread and continuous exposure of BPA to humans. BPA binds to estrogen receptors (ERs) and has also been shown to bind strongly to estrogen related receptor gamma ERRγ. ERs are expressed in human and mouse embryonic stem cells, indicating a fetal cardiac response to sex hormones occurs early. Furthermore, functional ER, ER ERR are expressed in heart and affect cardiac gene expression and function. The receptors can dimerize and enter the nucleus in order to alter target gene expression by means of modifying DNA methylation patterns. Higher BPA concentrations in urine were associated with an increased prevalence of cardiovascular disease and type 2 diabetes. BPA enters the rodent placenta, accumulates in the fetus and alters the epigenome in reproductive and non-reproductive tissues at levels found in human blood, tissue and urine by altering DNA methylation. Alteration of the epigenome results in changes of protein expression. Changes in calcium homeostasis protein expression leads to cardiac dysfunction. We therefore hypothesize that BPA exposure epigenetically reprograms the fetal/early neonate development of the heart by altering expression of proteins involved in calcium homeostasis, heart structure, and heart function.Pregnant C57BL/6N mice received 0.5, 5, or 200 g/kg/day of BPA starting GD 11. Exposure of the pups continued lifelong for the 0.5 and 5 g/kg/day doses whereas 200μg BPA pups received regular water at weaning. Cardiac function was measured by tail cuff blood pressure, echocardiography and electrocardiography. Physical parameters (body weight (BW) and body length (BL), and anogenital distance (AGD)) were measured monthly until four months. Organ weights were collected at euthanasia. Immunoblots of ventricle homogenates measured specific protein expression.Differences in physiological and cardiac function parameters were observed, indicating lifelong exposure to BPA alters cardiac development and function in the adult. Changes observed in the expression of cardiac genes and DNMT3a, as well as, changes in methylation of individual CpG pairs further indicates that BPA mediates changes via DNA methylation. The majority of changes occurred in BPA exposure levels of 0.5 and 5.0μg/kg/day and most often, an opposite effect was noticed in the 200μg/kg/day BPA treated progeny, suggesting BPA effects may be dose-dependent. === Le bisphénol A (BPA), un perturbateur endocrinien estrogénique est utilisé dans la production de plastiques polycarbonates et de résines époxy trouvés dans les emballages alimentaires et les revêtements de conserves et de canettes. Dû au transfert du BPA des matières plastiques aux aliments, à l'eau et à l'environnement, les humains sont constamment exposés au BPA. Il est connu que le BPA se lie aux récepteurs des estrogènes (RE), plus précisément aux récepteurs d'estrogène gamma RREγ. Les REs sont présents dans les cellules embryonnaires humaines et murines, ce qui indique une réponse fœtale aux hormones sexuelles. Les récepteurs d'estrogène ER, ERβ, ERRγ sont exprimés dans le cœur embryonnaire et peuvent donc affecter l'expression des gènes et la fonction cardiaque. Ces récepteurs se dimèrisent et pénètrent ainsi dans le noyau cellulaire afin de modifier l'expression des gènes cibles en modifiant les motifs de méthylation de l'ADN. Des concentrations plus élevées de BPA dans l'urine ont été associées à une prévalence accrue de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2. Le BPA pénètre le placenta, s'accumule dans le fœtus et modifie la méthylation de l'ADN. Ces modifications de l'épigénome causent des changements à l'expression des protéines, comme à celles responsables de l'homéostasie du calcium ce qui entraîne ensuite une dysfonction cardiaque. Nous avons donc posé l'hypothèse que l'exposition au BPA cause une reprogrammation épigénétique du développement du cœur fœtal en modifiant l'expression de protéines impliquées dans l'homéostasie du calcium, la structure du cœur, et la fonction cardiaque.Des souris C57BL/6N enceintes ont reçues 0.5, 5 ou 200 ug / kg / jour de BPA à partir du jour de gestation 11. L'exposition au BPA a continuée tout au long de la vie des souris pour les doses de 0.5 et 5 ug / kg / jour, alors que les doses de BPA de 200μg ont reçu de l'eau régulière au moment du sevrage. Les fonctions cardiaques ont été mesurées par la pression artérielle de la queue, l'échocardiographie et l'électrocardiographie. Les paramètres physiques (le poids corporel, la longueur du corps, et la distance ano-génitale) ont été mesurés à tous les mois jusqu'à l'âge de quatre mois. Le poids des organes a été prélevé à l'euthanasie. Des immunotransferts des homogénats ventriculaires ont mesurées l'expression des protéines cardiaques d'intérêts.Les paramètres de la fonction physiologique et cardiaque ont démontrés des différences, indiquant que l'exposition constante au BPA modifie le développement et la fonction cardiaque chez l'adulte. Les changements observés dans l'expression des gènes cardiaques et du DNMT3A, ainsi que les changements dans la méthylation de chaque paire CpG indiquent que le BPA modifie les motifs de méthylation de l'ADN. La majorité des changements observés dans les niveaux d'exposition au BPA de 0.5 et 5.0μg/kg/jour sont inversés lorsque que le niveau de BPA augmente à 200μg/kg/jour, ce qui suggère que les effets du BPA peuvent être dépendants de la dose.