Stereoselective Synthesis of Cyclobutane Nucleoside Analogues
Aquesta tesi doctoral s’emmarca dins un projecte dirigit a la síntesi de nous anàlegs de nucleòsids i la seva avaluació com a possibles agents antivírics. Concretament, la major part d’aquest treball es basa en la preparació d’anàlegs ciclobutànics de nucleòsids, utilitzant la reacció de fotocicload...
| Main Author: | |
|---|---|
| Other Authors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | English |
| Published: |
Universitat Autònoma de Barcelona
2012
|
| Subjects: | |
| Online Access: | http://hdl.handle.net/10803/107977 http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9788449033957 |
| Summary: | Aquesta
tesi
doctoral
s’emmarca
dins
un
projecte
dirigit
a
la
síntesi
de
nous
anàlegs
de
nucleòsids
i
la
seva
avaluació
com
a
possibles
agents
antivírics.
Concretament,
la
major
part
d’aquest
treball
es
basa
en
la
preparació
d’anàlegs
ciclobutànics
de
nucleòsids,
utilitzant
la
reacció
de
fotocicloaddició
[2+2]
de
2(5H)-‐furanones
quirals
a
1,1-‐dietoxietilè
com
a
pas
clau
de
la
seqüència
sintètica
per
la
construcció
de
l’anell
de
ciclobutà.
Emprant
aquesta
metodologia,
s’ha
aconseguit
la
síntesi
d’una
nova
família
de
nucleòsids
conformacionalment
restringits
per
la
presència
d’un
anell
de
ciclobutà
funcionalitzat.
L’activitat
biològica
d’aquests
nous
compostos
ha
estat
avaluada
enfront
de
diferents
virus,
tot
i
que
malauradament,
cap
ha
mostrat
activitat
significativa.
Precisament
la
manca
d’activitat
anti-‐VIH
tot
i
l’analogia
estructural
dels
compostos
sintetitzats
amb
fàrmacs
que
s’utilitzen
per
tractar
aquesta
malaltia
(com
el
d4T),
va
promoure
un
estudi
de
docking
del
procés
d’activació
d’aquests
nucleòsids
així
com
de
la
seva
interacció
amb
l’enzim
transcriptasa
inversa
del
VIH.
A
més
a
més,
s’ha
desenvolupat
una
nova
ruta
sintètica
cap
a
anàlegs
ciclobutànics
de
L-‐nucleòsids,
que
ha
permès
la
síntesi
d’un
nou
grup
d’aquests
compostos.
L’avaluació
de
la
seva
activitat
biològica
ha
revelat
una
feble
activitat
anti-‐influenza
virus
per
un
dels
anàlegs,
tot
i
que
aquest
nucleòsid
també
ha
mostrat
una
elevada
citotoxicitat.
L’última
part
de
la
tesi
recull
la
síntesi
de
double-‐headed
nucleosides,
nucleòsids
que
presenten
una
nucleobase
addicional
en
la
seva
estructura.
Aquesta
part
de
la
tesi
s’ha
portat
a
terme
durant
una
estada
de
tres
mesos
en
el
Nucleic
Acid
Center
de
la
University
of
Southern
Denmark. === This
thesis
is
framed
within
a
project
that
pursues
the
synthesis
of
novel
nucleoside
analogues
and
their
evaluation
as
potential
antiviral
agents.
Specifically,
the
main
part
of
this
work
is
devoted
to
the
preparation
of
cyclobutane
nucleoside
analogues,
using
the
[2+2]
photocycloaddition
reaction
of
chiral
2(5H)-‐furanones
to
1,1-‐diethoxyethylene
as
a
key
step
to
construct
the
cyclobutane
ring.
Using
this
methodology,
a
new
family
of
conformationally
restricted
nucleosides
by
the
presence
of
a
functionalized
cyclobutane
ring
has
been
synthesized.
The
biological
activity
of
these
novel
nucleosides
against
several
viruses
has
been
evaluated,
although
none
of
them
showed
significant
activity.
The
lack
of
anti-‐HIV
activity
of
the
newly
synthesized
compounds,
despite
their
structural
similarity
with
efficient
drugs
(e.g.
d4T),
prompted
us
to
carry
out
a
docking
study
to
shed
light
on
the
activation
process
of
these
nucleosides
as
well
as
their
binding
with
the
enzyme
reverse
transcriptase
from
HIV.
In
addition,
a
new
synthetic
approach
towards
cyclobutane
L-‐nucleoside
analogues
has
been
developed,
allowing
the
preparation
of
a
new
set
of
this
class
of
compounds.
These
nucleosides
have
been
screened
for
antiviral
activity
and
although
one
compound
exhibited
weak
activity
against
influeza
viruses,
it
also
showed
significant
cytotoxicity.
The
last
part
of
the
thesis
is
focused
on
the
synthesis
of
double-‐headed
nucleosides,
synthetic
nucleosides
featuring
an
additional
nucleobase.
This
work
has
been
carried
out
during
a
three-‐month
stay
at
the
Nucleic
Acid
Center
in
the
University
of
Southern
Denmark
(Odense). |
|---|