Síntesi enantioselectiva de l’estructura bicíclica A‐B dels alcaloides d'Stemona stenina i sessilifoliamides

• Main Author: Benaiges Miñarro, Cristina
• Other Authors: Bayón Rueda, Pau
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Catalan
• Published: Universitat Autònoma de Barcelona 2015
• Subjects: Ciències Experimentals; 54 - Química
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/334386; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9788449057908

Els extractes d’algunes plantes de la família Stemonaceae (gèneres Stemona i Croomia) han estat àmpliament utilitzats en la medicina popular de la Xina i el Japó. Els constituents principals dels extractes d’aquestes espècies són una sèrie de metabòlits secundaris amb estructures relacionades, els alcaloides d’Stemona, que són els responsables dels seus efectes terapèutics. Actualment, es coneixen més de 150 d’aquests alcaloides d’Stemona que presenten una diversitat estructural considerable. Tots ells són compostos policíclics i la gran majoria es caracteritza per incorporar a la seva estructura un nucli d’1-azabiciclo[5.3.0]decà o, menys freqüentment, un nucli d’1-azabiciclo[5.4.0]undecà, així com un o més anells d’α-metil-γ-butirolactona units al sistema azabicíclic, ja sigui de forma espirànica, fusionada o com a substituent de l’anell de pirrolidina L’estratègia plantejada pel nostre grup de recerca parteix de l’àcid L-màlic com a font de quiralitat i passa per l’intermedi clau 2, potencial precursor comú de tres dels esmentats alcaloides d’Stemona, stenia i sessilifoliamides B i C (Esquema 1). La formació dels sistema bicíclic pirroloazepina s’aconsegueix mitjançant una reacció de Morita-Baylis-Hillman com a etapa clau, la qual s’ha estudiat en detall amb diferents grups protectors per tal d’obtenir l’intermedi 2 amb la màxima estereoselectivitat possible. Al dur a terme la reacció amb una protecció de tert-butildifenilsilil, s’ha obtingut pràcticament només un dels dos possibles isòmers. Així que s’ha utilitzat aquesta protecció per avançar en la síntesi dels alcaloides objectiu. Tanmateix, s’han estudiat diverses metodologies d’introducció dels fragments etil i butenolida que conté l’intermedi avançat 3, però aquest últim no s’ha pogut introduir a hores d’ara de manera reproduïble. === The extracts of several plants of the Stemonaceae family have long been used in Asian countries against different diseases and for their antiparasitic properties. Significant constituents of these extracts are a serie of structurally related secondary metabolites named as Stemona alkaloids. All the Stemona alkaloids are polycyclic and most of them present a central pyrrolo[1,2-a]azepine system as a characteristic structural feature. The majority also incorporates at least one substructure of α-methyl-δ-butyrolactone, which can be linked to the azabicyclic core in a spiro or fused manner or as a substituent. Our research group has followed a strategy which uses L-malic acid as the source of chirality and proceeds through the key intermediate 2, from which would be possible to achieve different Stemona alkaloids as stenine, sessilifoliamide B or C (Scheme 1). The pyrroloazepine system was generated by a Morita-Baylis-Hillman reaction from intermediate 1 as a key step, which has been studied with different protecting groups in order to achieve intermediate 2 estereoselectively. This reaction yields almost only one of the two possible isomers. Thus, this protection has been used to advance in the sequence towards these alkaloids. With this aim, different methodologies of ethyl and butenolide fragments introduction have been studied, but the last one has not reproducibly obtained yet.