Electrostaticanalisys the Ras active site

• Main Author: Khan, Abdul Kareem
• Other Authors: Villà i Freixa, Jordi
• Format: Doctoral Thesis
• Language: English
• Published: Universitat Pompeu Fabra 2009
• Subjects: dinàmica; centre actiu; relacions d'estructura activitat; preorganització; reorganització; estat de transició; estat actiu; estabilitat electrostàtica; interacción proteïna-proteïna; test de ranks de Wilcoxon; P-loop; G1 motif; HVR; metastability; RMSD; substrate assisted catalysis; sequence alignment; beta sheet; helix; Z-test; wilcoxon rank test; protein-protein interactions; electrostatic stability; active state; dynamics; signal transduction; electrostatic stabilization; ras effectors; guanine exchange factor; GTPase-activating proteins; quantum mechanics/molecular; PDLD/S-LRA; X-ray crystallography; solvation energy; free energy perturbation; statistical analysis; GTP hydrolysis; guanosine diphosphate; guanosine triphosphate; computer simulation; thermodynamics; protein conformation; electrostatics; interruptor II; interruptor I; llaç P; motiu G1; HVR (regions altament variables); metaestabilita; catàlisi assistida pel substrat; aliniament de seqüència; fulla beta; hèlix; test Z; transducció del senyal; estabilització electrostàtica; efectors de ras; factor de bescamvi de guanina; proteïnes activadores de l'activitat; mecànica quàntica/mecànica; cristalografia de raigs X; energia de solvatació; perturbació de l'energia lliure; anàlisi estadística; hidròlisi de GTP; difosfat de guanosina; trifosfat de guanosina; simulació computacional; termodinàmica; conformació proteïca; electrostàtica; switch-I; switch-II; 537; 576
• Online Access: http://hdl.handle.net/10803/7161; http://nbn-resolving.de/urn:isbn:9788469248263

La preorganització electrostàtica del centre actiu s'ha postulat com el mecanisme genèric de l'acció dels enzims. Així, alguns residus "estratègics" es disposarien per catalitzar reaccions interaccionant en una forma més forta amb l'estat de transició, baixant d'aquesta manera el valor de l'energia dactivació g cat. S'ha proposat que aquesta preorientació electrostática s'hauria de poder mostrar analitzant l'estabilitat electrostàtica de residus individuals en el centre actiu.Ras es una proteïna essencial de senyalització i actúa com un interruptor cel.lular. Les característiques estructurals de Ras en el seu estat actiu (ON) són diferents de les que té a l'estat inactiu (OFF). En aquesta tesi es duu a terme una anàlisi exhaustiva de l'estabilitat dels residus del centre actiu deRas en l'estat actiu i inactiu. === The electrostatic preorganization of the active site has been put forward as the general framework of action of enzymes. Thus, enzymes would position "strategic" residues in such a way to be prepared to catalyze reactions byinteracting in a stronger way with the transition state, in this way decreasing the activation energy g cat for the catalytic process. It has been proposed thatsuch electrostatic preorientation should be shown by analyzing the electrostatic stability of individual residues in the active site.Ras protein is an essential signaling molecule and functions as a switch in thecell. The structural features of the Ras protein in its active state (ON state) are different than those in its inactive state (OFF state). In this thesis, an exhaustive analysis of the stability of residues in the active and inactive Ras active site is performed.