Nouveaux phosphinosucres ou phostines : hétérocycles phosphorés polyhydroxylés à activité anticancéreuse

• Main Author: Filippini, Damien
• Other Authors: Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie
• Language: fr; en
• Published: 2010
• Subjects: Phosphinosucres; Hétérocycles phosphorés; Synthèse diastéréosélective; Réduction stéréosélective; Glioblastome multiforme; Anticancer; Phosphinosugars; Phosphorus heterocycles; Diastereoselective synthesis; Stereoselective reduction; Glioblastoma multiform
• Online Access: http://www.theses.fr/2010ENCM0006

Les phosphinosucres appelés aussi « phostines » sont des analogues phosphorés des sucres pyranoses et des C-arylglycosides. L'évaluation biologique de ses composés a révélé une activité anticancéreuse des phosphinosucres sur les cellules de glioblastome multiforme, un cancer particulièrement malin et invasif qui ne possède pas de solution thérapeutique. Dans le but de comprendre les mécanismes d'action des phosphinosucres et la stéréo-dépendance de leur activité biologique, la caractérisation des diastéréomères de « phostines » a été menée. Suite à cette détermination structurale, le développement de synthèses diastéréosélectives a permis d'obtenir un mélange fortement enrichi en diastéréomère le plus actif par une séquence réactionnelle qui a mis en jeu une réaction d'oxydation de phosphinosucres -hydroxylés en α-cétophosphinosucres, suivie d'une réduction diastéréosélective. Afin d'améliorer l'activité antiproliférative des phosphinosucres, une diversification chimique a été réalisée. Les variations du groupement aryle lié à l'atome de phosphore nous ont amené à développer une synthèse des aryl-hydrogénophosphinates qui a permis d'obtenir une large variété de ces composés. Par la suite, les aryl-hydrogénophosphinates obtenus ont été engagés dans la synthèse des « phostines ». De plus, des variations chimiques sur le carbone en position α de l'atome de phosphore ont été entreprises et ont permis l'élaboration de plusieurs composés (triflate, azido, amino, déoxy et triazolyles), puis finalement à l'analogue phosphinosucre du N-acétylglucosamine qui a présenté une importante activité anticancéreuse in vitro. === Phosphinosugars also called « phostines » are new cyclic phosphinates, analogs of carbohydrates and C-aryglycosides, with phosphorus atom mimicking the anomeric carbon. Biological screening tests of these compounds revealed an anticancer activity against glioblastoma multiform, a highly invasive and malignant tumor without curative therapy.With the aim of understanding the phosphinosugars mode of action and their stereo-dependent biological activity, characterization of four phosphinosugars diastereomers formed during the chemical process has been performed. After their structural determination, diastereoselective synthesis enabled us to obtain an enriched mixture of the most active diastereomer based on an oxidation of -hydroxyled phosphinosugars in corresponding -keto phosphinosugars followed by a diastereoselective reduction. Thereafter, antiproliferative activity of phoshinosugars was performed by chemical diversification. Modification of the aryl group linked to phosphorus atom led us to develop aryl-hydrogenophosphinate synthesis to create a broad variety of these structures. Then, the expected aryl-hydrogenophosphinates were used for phostines preparation. Furthermore, chemical modifications on the carbon in α position of phosphorus atom were led and furnished several new compounds (triflate, azido, amino, deoxy and triazolyl), as well as the phosphinosugar analog of N-acetylglucosamine which presented in vitro a high anticancer activity.