Pathologie moléculaire de l’α-synucléine : relations potentielles avec les maladies à prion

• Main Author: Boyer-Mougenot, Anne-Laure
• Other Authors: Lyon 1
• Language: fr
• Published: 2011
• Subjects: Αlpha-synucléine; Prion; Maladie neurodégénérative; Parkinson; Synucléinopathie; Encéphalopathie Spongiforme Transmissible (EST); Αlpha-synuclein; Neurodegenerative disease; Synucleinopathy; Transmissible Spongiform Encephalopathies (EST); 573.8639
• Online Access: http://www.theses.fr/2011LYO10057/document

Les similitudes entre les mécanismes neurotoxiques responsables des encéphalopathies spongiformes Transmissibles (EST) et des synucléinoapthies, ainsi que la présence concomitante des formes pathologiques de la protéine prion et de l’α-synucléine au sein d’une même maladie neurodégénérative sont deux observations qui nous ont conduits à étudier les relations existant potentiellement entre les altérations moléculaires de l’α-synucléine et les maladies à prion. Après avoir développé des anticorps monoclonaux en immunisant avec de l’α-synucléine recombinante humaine des souris n’exprimant pas de façon endogène cet immunogène, nous avons caractérisé les altérations moléculaires de l’α-synucléine apparaissant conjointement à une symptomatologie motrice sévère lors du vieillissement de souris transgéniques (TgM83) surexprimant l’α-synucléine humaine mutée en A53T. Les essais d’inoculation intracérébrale de souris TgM83 par différentes souches de prion ont mis en évidence que la transmission de l’encéphalopathie spongiforme bovine de type H permet de déclencher chez ces animaux une maladie à prion de façon concomitante au développement d’altérations moléculaires de l’α-synucléine. Enfin, l’importante accélération de la pathologie liée a l’α-synucléine observée chez des souris TgM83 ayant été inoculées par des tissus contenant des formes altérées de l’α-synucléine, constitue un résultat soutenant le fait que la pathologie liée a l’α-synucléine serait capable de se propager expérimentalement de proche en proche, comme la protéine prion pathologique au cours des EST === The overlap of neurotoxic mecanisms involved in prion diseases and synucleinopathies, and the concomitant detection of pathological forms of prion and α-synuclein in a same neurodegenerative disease, raise questions about the existence of potential relationship between α‐synuclein molecular alteration and prion diseases. First, we developed monoclonal antibodies by immunizing mice presenting a spontaneous deletion of the α-synuclein gene with human recombinant α‐synuclein. Then, we characterized the molecular alterations appearing jointly to clinical signs during the aging of a transgenic mouse model of synucleinopathies (TgM83), overexpressing human A53T α‐synuclein. Then, an approach routinely done in the field of prion was used to trigger a synucleinopathy alongside a prion disease. For this purpose, TgM83 mice were inoculated intracerebrally by three different prion strains : transmission of H-type bovine spongiform encephalopathy allows the onset of a prion disease concomitantly to the α‐synuclein pathology developed by the TgM83 mouse model. Finally, intracerebral inoculation of TgM83 mice with brain homogenates from symptomatic mice affected by a synucleinopathy triggers an important acceleration of the α‐synuclein pathology, resulting in the early onset of motor clinical signs associated with molecular alterations of α-synuclein. These data suggest that α-synuclein alterations can be experimentally transmitted from one mouse to another, supporting the idea that, far from being confined to the transmissible spongiform encephalopathies, the « prion-like » propagation of misfolded neuronal proteins might occur in synucleinopathies