Rôle des microglies embryonnaires dans le développement du cerveau antérieur murin

• Main Author: Oller, Guillaume
• Other Authors: Paris 6
• Language: fr; en
• Published: 2015
• Subjects: Microglie; Cerveau anterieur; Axones dopaminergiques; Interneurones; Phagocytose; Microglia; Forebrain wiring; Phagocytosis; 573.86
• Online Access: http://www.theses.fr/2015PA066731

La formation des circuits cérébraux, dont l’altération est associée à divers troubles neurologiques et psychiatriques, commence pendant l’embryogenèse. Les microglies sont les macrophages du cerveau et répondent à une inflammation ou une infection par une production de facteurs et une phagocytose active. En plus de leurs fonctions immunitaires, ces cellules ont été récemment impliquées dans l’émergence de troubles associés à des maladies neurodéveloppementales. Elles agissent également sur le remodelage post-natal des circuits neuronaux en phagocytant des synapses et des neurones immatures. Étant donné que les microglies colonisent précocement le cerveau embryonnaire, elles pourraient également participer au développement cérébral précoce. Mes travaux de thèse ont montré que les microglies embryonnaires, par le biais d’une localisation hétérogène, modulent la formation du cerveau antérieur. En effet, l’étude phénotypique comparative in vivo de modèles murins dans lesquels les microglies sont absentes ou leurs fonctions perturbées montrent des défauts de positionnement d’interneurones corticaux et de progression des axones dopaminergiques. De plus, les microglies sont impliquées dans la progression d’un autre faisceau axonal, la capsule externe. Après avoir observé une association très forte entre les microglies et des axones spécifiques, j’ai utilisé deux approches ex vivo et in vivo afin de déterminer si les microglies pourraient agir par phagocytose. Mes résultats montrent que malgré la présence de caractéristiques morphologiques phagocytaires, les microglies ne phagocytent pas les axones de manière intense. Ces travaux suggèrent ainsi que la phagocytose des axones à elle seule ne peut pas expliquer les rôles des microglies sur la croissance axonale. Ce travail, qui montre un rôle anténatal des microglies, révèle une interaction nouvelle entre le développement des systèmes nerveux et immunitaires, et ouvre des perspectives nouvelles pour l’étude sur les mécanismes contrôlant la formation du cerveau en condition physiologique et pathologique. === Brain functioning relies on complex neural circuits that are built during embryogenesis and defects in this process can lead to neurologic or psychiatric disorders. Microglia are the brain resident macrophages, which respond to inflammation and infection by active phagocytosis and secretion of various molecules. In addition to these immune-related functions, microglia were recently involved in the onset of several neuropsychiatric disorders, as well as in postnatal neuronal plasticity, notably through the phagocytosis of developing neurons and synapses. Since microglia colonize the brain during early embryogenesis, they might also participate to the elaboration of neural networks. Here, we reveal that embryonic microglia, via a heterogeneous localization, are modulators of forebrain wiring. Using a cross-comparative analysis of phenotypes induced by either an absence or a perturbation of microglia activity, we showed that microglia directly regulate interneuron positioning as well as dopaminergic axons outgrowth. Moreover, microglia are involved in the formation of another tract, the external capsule. Having observed a strong association between microglia and axons, we combined ex vivo and in vivo approaches in order to decipher whether microglia could act by means of phagocytosis. Despite showing some clear morphological features of intense phagocytosis, our results suggest that microglia do not perform active phagocytosis of axons in vivo. Thus, the phagocytic activity of embryonic microglia by itself is unlikely to explain their role on axonal progression. This study shows for the first time an early prenatal role for microglia and reveal a novel interplay between the central and nervous systems during embryonic development.