Dynamique et mécanismes moléculaires de la plasticité structurale des neurones du noyau Accumbens en réponse à la cocaïne

• Main Author: Dos Santos, Marc
• Other Authors: Paris 6
• Language: fr; en
• Published: 2016
• Subjects: Épines dendritiques; Cocaïne; Synaptogénèse; Erk; Mnk; Striatum; Dendritic spines; Cocaine; Extracellular Regulated Kinase; 616.863
• Online Access: http://www.theses.fr/2016PA066378/document

Les événements vécus peuvent laisser une trace durable au niveau des réseaux cérébraux. Ces réseaux sont constitués de neurones connectés par des synapses, dont l'efficacité de transmission est régulée sur le plan fonctionnel et structural. Les drogues d'abus détournent les circuits neuronaux impliqués dans l'apprentissage régulé par la récompense, induisant une plasticité des neurones striataux de projection (SPN) du noyau Accumbens (NAc), notamment via l'activation de la voie de signalisation Extracellular Regulated Kinase (ERK) et l'augmentation de la densité en épines dendritiques -qui sont les protrusions portant l'élément post-synaptique glutamatergique-. L'objectif de ma thèse était d'étudier l'impact de l'exposition répétée ou unique à la cocaïne sur le mode formation des synapses des SPN du NAc et d'élucider les rôles précis de la voie ERK dans ce phénomène. J'ai pu montrer qu'une ou plusieurs injections de cocaïne chez la souris induisaient la formation de synapses glutamatergiques persistantes au sein des SPN in vivo. Par des expériences d'imagerie en temps-réel sur tranches striatales, j'ai dissocié les phases de pousse et de stabilisation de nouvelles épines dendritiques. J'ai pu mettre en évidence que la voie ERK joue un rôle prépondérant dans ces deux phases via des processus moléculaires distincts. Ainsi, la phase de pousse des épines est directement régulée par ERK, tandis que le maintien est régulé par MNK-1, une kinase cytoplasmique en aval de ERK, et par la synthèse protéique. Ce travail apporte des données nouvelles sur le mode de formation de ces synapses et les mécanismes moléculaires associés. === Brief life occurrences can leave durable changes at the level of neuronal networks. These networks consist of neurons connected by synapses, which transmission efficacy is regulated at the functional and structural levels. Drugs of abuse highjack neuronal circuits involved in reward-driven learning by activating the Extracellular Regulated Kinase (ERK) pathway and induce an increase in the dendritic spines density –protrusions which host the glutamatergic pre-synaptic element- of SPN. The goal of my thesis work was to study the consequences of acute and chronic cocaine exposures on the mode of synapse formation in SPN from the NAc and to decipher the precise roles of ERK pathway in this phenomenon. I demonstrated that acute and chronic cocaine treatments induced the formation of persisting glutamatergic synapses in SPN in vivo. Time-lapse imaging using two-photon microscopy in acute striatal slices allowed me to dissociate the phases of growth and stabilization of the new dendritic spines. I could indeed demonstrate a key role for ERK in those two phases, although through distinct molecular mechanisms. Firstly, the growth phase is dependent on ERK. Secondly, the stabilization of newly grown spines is controlled by MNK-1, a cytosolic kinase downstream ERK, and by protein synthesis. This work brings new results on the mode of synapse formation as well as on the associated molecular mechanisms.