Synthèse de composés antidépresseurs et anticancéreux - Contribution méthodologique à la réactivité des époxydes et des dérivés organiques du bismuth

• Main Author: Nguyen, Dinh Vu
• Other Authors: Université Paris-Saclay (ComUE)
• Language: fr
• Published: 2016
• Subjects: Cyclobutane; Synthèse multi-Étape; Époxydes; Micelle; Triphénylbismuth carbonate; Podophyllotoxine; Multistep synthesis; Epoxyde; Triphenylbismuth carbonate
• Online Access: http://www.theses.fr/2016SACLS374/document

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'un analogue de Milnacipran, une molécule commercialisée sous le nom d'Ixel pour son activité anti-dépresseur. Il s'agit d'un cyclobutane trisubstitué portant deux centres stéréogènes contigus. L'objectif est de développer une voie de synthèse efficace et transposable à la version énantiosélective.Nous avons également travaillé sur la formulation nanométrique d'épiPodophyllotoxines, un produit naturel biologiquement active. Nous avons imaginé une architecture moléculaire permettant à la molécule de s'auto-assembler en micelle, ainsi elle peut être transportée de manière efficace au tumeur cancéreux. Les études in vitro et in vivo ont apporté des résultats prometteurs vis-à-vis du potentiel thérapeutique de notre nano-objet. Enfin nous avons étudié au cours de cette thèse deux méthodologies: la réactivité des époxydes en milieu alcalin fort et les dérivés d'organobismuth pour les réactions d'oxydation. Ces derniers ont été exploités afin d'oxyder des hydroxylamines en nitrone dans des conditions douces, permettant de réaliser le tandem oxydation/cycloaddition 1,3 dipolaire in situ avec des alcynes tendus. === My PhD thesis mainly involves the enantioselective synthesis of the Milnacipran's analog, a trisubstituted cyclobutane bearing two contiguous stereogenic centers. We have devised a conventional approach which consists of an intramolecular SN2 cyclization. After an acidic treatment, the key intermediate lactone was isolated with an ee > 99%, which was converted to the Milnacarre with no erosion of the ee value. We have also interested in the nanometric formulation of Podophyllotoxine derivatives. The natural product was designed to bear a hydrophilic and hydrophobic side chain. Its micellar solution was evaluated in vitro, in vivo and the obtained resuls were shown to be promising.We have also studied two methodologies: the reactivity of glycidyl ether toward alkyllithium reagents and oxydation of hydroxylamines to nitrone using triphenylbismuth carbonate. We observed in the former case an original rearrangement of the substrate to a vicinal diol, while in the latter case we have developped a mild condition to perform an tandem oxydation/1,3-dipolar cycloaddition in situ with a strained alkyne.