Analyse d'un peptide P42 protecteur de la maladie de Huntington
La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative progressive héréditaire. Aucun traitement curatif n’a encore été trouvé. La MH est provoquée par une mutation dans le gène HTT induisant l’augmentation anormale du domaine PolyQ (>36) contenue dans la Huntingtine (Htt), la protéine c...
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Huntington Huntingtine P42 Drosophiles Electrophysiologie Huntington Huntingtin P42 Drosphila Electrophysiologie Couly, Simon Analyse d'un peptide P42 protecteur de la maladie de Huntington |
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La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative progressive héréditaire. Aucun traitement curatif n’a encore été trouvé. La MH est provoquée par une mutation dans le gène HTT induisant l’augmentation anormale du domaine PolyQ (>36) contenue dans la Huntingtine (Htt), la protéine codée par le gène HTT. Les conséquences et les mécanismes de cette mutation sont maintenant bien décrits et ont permis d’identifier une interaction importante entre la Htt et la voie de signalisation du BDNF. Le BDNF est un facteur neurotrophique qui joue des rôles importants, à travers l’activation de son récepteur TrkB, dans le développement et le maintien des neurones et également dans la plasticité des réseaux synaptiques. La Htt mutante (mHtt) diminue l’expression et le transport du BDNF et de TrkB dans les neurones.P42, une partie de 23 acides aminés de la Htt, est capable de sauver de nombreux phénotypes pathologiques induits dans la MH.L’objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42, dans le but d’optimiser son potentiel thérapeutique. Pour cela, j’ai développé plusieurs expériences sur plusieurs modèles. Dans un article, publié dans HMG, je montre les effets d’un traitement avec P42 sur la voie de signalisation BDNF/TrkB dans un modèle de MH : les souris R6/2. Pour cela, j’ai analysé plusieurs phénotypes pathologiques, comportements et mécanismes cellulaires développés par les souris R6/2 et connus pour être dépendants de la voie BDNF/TrkB. J’ai également mesuré les taux d’ARNm et de protéine, du BDNF et de TrkB, dans le cortex et le striatum. Ce que j’ai trouvé est que P42 agit sur la voie BNDF/TrkB principalement en augmentant l’expression de TrkB dans le striatum.Afin d’observer l’effet de P42 sur le transport vésiculaire, j’ai également utilisé la drosophile comme modèle. Grâce à ce modèle, j’ai pu observer in vivo le transport vésiculaire dans différentes conditions avec ou sans mHtt ou P42.Egalement, dans le but de mieux suivre l’évolution des différents phénotypes pathologiques induits par la MH et l’effet du traitement par P42, j’ai expérimenté le Hamlet test®, un test innovant multi-comportemental.Enfin, j’ai observé sur les souris R6/2, l’effet d’une bithérapie P42 avec P3, un peptide ciblant les effets toxiques induits par les ARN codants pour un PolyQ.Tous ces résultats permettent ou vont permettre de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42. === Huntington’s disease (HD) is a rare genetic neurodegenerative disorder. Curative treatments are still actively sought. HD is induced by a mutation in the HTT gene inducing an abnormal expansion of the polyQ domain contained in the Huntingtin protein (Htt). Mechanisms and consequences of this mutation are now well described and allowed to identify an interaction of the Htt with the brain derived neurotrophic factor (BDNF) signaling pathway. BDNF is a neurotrophic factor, which plays important roles, through TrkB, one of its receptor, in neuronal development and plasticity. Mutant Htt (mHtt) down-regulates BDNF and TrkB transcription and transport along the axons.P42, a part of the Htt protein, is a 23aa peptide able to rescue HD pathological phenotypes, such as aggregation, axonal transport and neuronal viability.The aim of my PhD was to better understand the mechanisms of action of P42, in a purpose to optimize its therapeutic potential. To this end I developed different studies using different models.In a paper now accepted for publication in HMG, I first used a P42-based treatment on R6/2 HD mice, to analyze the effect of P42 on the BDNF/TrkB signaling pathway. To this end I analyzed pathologic phenotypes: behaviors or cell mechanisms developing in R6/2 mice and are related to the BDNF/TrkB pathway. I also measured BDNF and TrkB, mRNA or protein levels in both striatum and cortex. What I found is that P42 is acting on BDNF/TrkB pathway mainly by increasing the protein level of TrkB in the striatum.To observe the effect of P42 on vesicular transport, I rather used a Drosophila model, to perform live imaging based studies, in different transgenic conditions: with or without mHTT or P42.Also, in a way to better follow the progression of different pathological phenotypes and the effect of treatments on R6/2 mice, I benefited from a very recent and innovative tool, the HAMLET, which allows a multi-behavioral test.Finally, a bitherapy was used on R6/2 mice combining P42 and P3, a peptide raised against PolyQ mRNA that are also toxic.All those results contribute or will contribute to a better understanding of P42 mechanisms of action. |
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ndltd-theses.fr-2018MONTT0222018-11-17T04:29:44Z Analyse d'un peptide P42 protecteur de la maladie de Huntington Analyze of the protective effect of a peptide : P42, in Huntington disease Huntington Huntingtine P42 Drosophiles Electrophysiologie Huntington Huntingtin P42 Drosphila Electrophysiologie La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative progressive héréditaire. Aucun traitement curatif n’a encore été trouvé. La MH est provoquée par une mutation dans le gène HTT induisant l’augmentation anormale du domaine PolyQ (>36) contenue dans la Huntingtine (Htt), la protéine codée par le gène HTT. Les conséquences et les mécanismes de cette mutation sont maintenant bien décrits et ont permis d’identifier une interaction importante entre la Htt et la voie de signalisation du BDNF. Le BDNF est un facteur neurotrophique qui joue des rôles importants, à travers l’activation de son récepteur TrkB, dans le développement et le maintien des neurones et également dans la plasticité des réseaux synaptiques. La Htt mutante (mHtt) diminue l’expression et le transport du BDNF et de TrkB dans les neurones.P42, une partie de 23 acides aminés de la Htt, est capable de sauver de nombreux phénotypes pathologiques induits dans la MH.L’objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42, dans le but d’optimiser son potentiel thérapeutique. Pour cela, j’ai développé plusieurs expériences sur plusieurs modèles. Dans un article, publié dans HMG, je montre les effets d’un traitement avec P42 sur la voie de signalisation BDNF/TrkB dans un modèle de MH : les souris R6/2. Pour cela, j’ai analysé plusieurs phénotypes pathologiques, comportements et mécanismes cellulaires développés par les souris R6/2 et connus pour être dépendants de la voie BDNF/TrkB. J’ai également mesuré les taux d’ARNm et de protéine, du BDNF et de TrkB, dans le cortex et le striatum. Ce que j’ai trouvé est que P42 agit sur la voie BNDF/TrkB principalement en augmentant l’expression de TrkB dans le striatum.Afin d’observer l’effet de P42 sur le transport vésiculaire, j’ai également utilisé la drosophile comme modèle. Grâce à ce modèle, j’ai pu observer in vivo le transport vésiculaire dans différentes conditions avec ou sans mHtt ou P42.Egalement, dans le but de mieux suivre l’évolution des différents phénotypes pathologiques induits par la MH et l’effet du traitement par P42, j’ai expérimenté le Hamlet test®, un test innovant multi-comportemental.Enfin, j’ai observé sur les souris R6/2, l’effet d’une bithérapie P42 avec P3, un peptide ciblant les effets toxiques induits par les ARN codants pour un PolyQ.Tous ces résultats permettent ou vont permettre de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42. Huntington’s disease (HD) is a rare genetic neurodegenerative disorder. Curative treatments are still actively sought. HD is induced by a mutation in the HTT gene inducing an abnormal expansion of the polyQ domain contained in the Huntingtin protein (Htt). Mechanisms and consequences of this mutation are now well described and allowed to identify an interaction of the Htt with the brain derived neurotrophic factor (BDNF) signaling pathway. BDNF is a neurotrophic factor, which plays important roles, through TrkB, one of its receptor, in neuronal development and plasticity. Mutant Htt (mHtt) down-regulates BDNF and TrkB transcription and transport along the axons.P42, a part of the Htt protein, is a 23aa peptide able to rescue HD pathological phenotypes, such as aggregation, axonal transport and neuronal viability.The aim of my PhD was to better understand the mechanisms of action of P42, in a purpose to optimize its therapeutic potential. To this end I developed different studies using different models.In a paper now accepted for publication in HMG, I first used a P42-based treatment on R6/2 HD mice, to analyze the effect of P42 on the BDNF/TrkB signaling pathway. To this end I analyzed pathologic phenotypes: behaviors or cell mechanisms developing in R6/2 mice and are related to the BDNF/TrkB pathway. I also measured BDNF and TrkB, mRNA or protein levels in both striatum and cortex. What I found is that P42 is acting on BDNF/TrkB pathway mainly by increasing the protein level of TrkB in the striatum.To observe the effect of P42 on vesicular transport, I rather used a Drosophila model, to perform live imaging based studies, in different transgenic conditions: with or without mHTT or P42.Also, in a way to better follow the progression of different pathological phenotypes and the effect of treatments on R6/2 mice, I benefited from a very recent and innovative tool, the HAMLET, which allows a multi-behavioral test.Finally, a bitherapy was used on R6/2 mice combining P42 and P3, a peptide raised against PolyQ mRNA that are also toxic.All those results contribute or will contribute to a better understanding of P42 mechanisms of action. Electronic Thesis or Dissertation Text fr http://www.theses.fr/2018MONTT022/document Couly, Simon 2018-10-18 Montpellier Maschat, Florence |