Modulation nicotinique des neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale : une approche optogénétique et opto-pharmacologique

• Main Author: Durand-de Cuttoli, Romain
• Other Authors: Sorbonne université
• Language: fr
• Published: 2018
• Subjects: Acétylcholine; Dopamine; Prise de décision; Addiction; Optogénétique; Stress social; Acetylcholine; Decision-making process; Optogenetics; Social stress; 612.8
• Online Access: http://www.theses.fr/2018SORUS421/document

L’addiction à la nicotine est une pathologie qui concerne un tiers de la population adulte mondiale et qui est souvent associée avec d’autres troubles psychiatriques tels que la dépression, la schizophrénie ou encore les troubles liés au stress. Chaque année, près de 8 millions de personnes décèdent des conséquences de la consommation de tabac. Cette pathologie constitue la première cause de morts évitables dans le monde. Ce phénomène de dépendance au tabac est induit par la nicotine, principale substance addictive et psychoactive du tabac, qui va agir sur les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR) et ainsi détourner le fonctionnement normal de différents circuits neuronaux. De manière aigüe, la nicotine agit directement sur les nAChR ce qui va globalement activer les réseaux neuronaux. A plus long terme, elle va induire une plasticité synaptique et perturber la transmission nicotinique endogène. La nicotine va notamment détourner le système dopaminergique, acteur majeur de l’apprentissage par renforcement, de la motivation et de l’évaluation de la récompense. Ces modifications neuronales conduisent non seulement au renforcement mais entrainent aussi une perturbation de différents traits comportementaux (prise de décision, exploration, vulnérabilité au stress, etc.). Ces relations entre symptômes et traits pourraient expliquer les fortes comorbidités observées entre la dépendance aux drogues d’abus, et particulièrement au tabac, et d’autres manifestations pathologiques telles que les troubles liés au stress. Au cours de cette thèse j’ai tout d’abord abordé les bases neurophysiologiques qui sous-tendent ces comorbidités, en proposant la dopamine comme un substrat commun aux effets du stress social, de la nicotine et des perturbations de la prise de décision associées (impulsivité, sensibilité à la récompense, évaluation du risque, etc.). J’ai pu montrer que l’augmentation de l’activité des neurones dopaminergiques observée après une exposition à la nicotine ou à un stress social est responsable des perturbations des comportements de choix chez la souris. En effet, nous avons pu reproduire ces altérations comportementales en élevant artificiellement le niveau d’activité des neurones dopaminergiques à l’aide de stimulations optogénétiques. La dissection des mécanismes par lesquels la nicotine détourne les circuits neuronaux se heurte aujourd’hui à un manque d’outils permettant une manipulation sélective, réversible et avec une résolution spatio-temporelle suffisante des acteurs moléculaires impliqués. Une deuxième partie de mon travail de thèse a consisté en l’implémentation in vivo chez la souris, de la pharmacologie optogénétique pour les nAChR. La photo-inhibition des nAChR contenant la sous-unité beta2 nous a permis de mettre en évidence l’impact de la modulation cholinergique endogène sur l’activité des neurones dopaminergiques. Nous avons pu, en outre, inhiber la réponse de ces mêmes neurones à l’injection intraveineuse aiguë de nicotine et le renforcement associé dans une tâche de préférence de place conditionnée pour la nicotine. === Nicotine addiction is a condition that affects one third of the world's adult population and is often associated with other psychiatric disorders such as schizophrenia, mood- and stress-related disorders. Every year, nearly 8 million people die from the consequences of tobacco use. This pathology is the leading cause of preventable death in the world. This phenomenon of tobacco dependence is induced by nicotine, the main addictive and psychoactive substance in tobacco, which acts on nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and thus hijacks the normal functioning of various neuronal circuits. Acute nicotine directly acts on nAChRs and activates neural networks. In the longer term, it will induce synaptic plasticity and disrupt endogenous nicotinic transmission. In particular, nicotine disrupts the dopaminergic system, a key player in reinforcement learning, motivation and reward evaluation. These neural changes not only lead to reinforcement but also to a disruption of different behavioral traits such as decision-making, exploration, vulnerability to stress, etc. These relationships between symptoms and features could explain the strong comorbidities observed between substance abuse, and particularly tobacco addiction, and other pathologies such as stress-related disorders. During this thesis, I first addressed the neurophysiological bases underlying these comorbidities, by proposing dopamine as a common substrate for the effects of social stress, nicotine and associated decision-making disorders (impulsivity, reward sensitivity, risk assessment, etc.). I have shown that the increase in dopamine neuron activity observed after exposure to nicotine or social stress is responsible for disrupting choice behavior in mice. Indeed, we could reproduce these behavioral maladaptations by artificially increasing the activity level of dopaminergic neurons using optogenetic stimuli. The dissection of the mechanisms by which nicotine diverts neuronal circuits is currently hampered by a lack of tools for selective, reversible, spatially and temporally precise manipulation of the molecular players involved. A second part of my thesis work consisted in the in vivo implementation in mice of optogenetic pharmacology for nAChR. The photoinhibition of beta2-containing nAChRs revealed the impact of endogenous cholinergic modulation on the activity of dopaminergic neurons. We could optically inhibit the response of these same neurons to acute intravenous injection of nicotine and the associated reinforcement in a task of conditioned place preference for nicotine.