Interactions fonctionnelles entre voies signalétiques intrinsèques et voie des hormones thyroïdiennes dans les cellules souches et progéniteurs de l'épithélium intestinal

• Main Author: Godart, Matthias
• Other Authors: Lyon
• Language: fr
• Published: 2019
• Subjects: Intestin; Épithélium; Cellules souches; Culture 3D d'organoïdes; Hormones thyroïdiennes; Récepteurs nucléaires des hormones thyroïdiennes; Prolifération; Différenciation; Intestine; Epithelium; Stem cells; Organoid 3D culture; Thyroid hormones; Thyroid hormone nuclear receptors; Proliferation; Differentiation; 570
• Online Access: http://www.theses.fr/2019LYSE1138

Les hormones thyroïdiennes (HTs) contrôlent plusieurs aspects du développement et de l’homéostasie intestinale. Elles agissent via des récepteurs nucléaires (TRs), facteurs de transcription modulés par la T3. Le paradigme est la métamorphose des amphibiens où elles sont responsables du remodelage du tube digestif et de l’émergence des cellules souches (Ishizuya-Oka et al, 2009). Des études précédentes ont montré que les HTs jouent un rôle fondamental en régulant la balance entre prolifération et différenciation des précurseurs épithéliaux murins. Du point de vue moléculaire, le récepteur nucléaire TRα1 contrôle plusieurs gènes du cycle cellulaire/prolifération ainsi que les voies de signalisation Wnt et Notch (rev. in Sirakov et al, 2104; Skah et al, 2017). En accord avec ces fonctions, l’expression ciblée de TRα1 dans l’épithélium intestinal (souris vil-TRα1) est suffisante pour induire des cryptes aberrantes, hyper-prolifératives et confère une sensibilité accrue au programme de tumorigénèse intestinale dépendant de la mutation dans le gène Apc (vil-TRα1/Apc+/1638N mice) (Kress et al, 2010). Le but de mon travail a été d’étudier le contrôle des cellules souches intestinales, dépendant des HTs/TRs. En effet, j’ai utilisé des souris Lgr5-EGFP-ires-CreERT2 permettant de traquer, trier et cibler les cellules souches (Barker et al, 2007) que j’ai croisées avec le modèle murin inductible au tamoxifène TRα1-LOF (Loss-of-function) (Quignodon et al, 2007). J’ai étudié les effets de l’altération de la voie HTs/TRα1 in vivo et dans des organoïdes intestinaux (ex vivo). Nos résultats indiquent que les HTs et la modulation de l’expression ou de l’activité de TRα1 affectent rapidement et fortement les cellules souches intestinales. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives dans l’étude des signaux dépendants des HTs/ TRα1 dans la physiopathologie des cellules souches intestinales === Thyroid hormones (THs) control several aspects of gut development and homeostasis. They act through the thyroid hormone nuclear receptors (TRs) that are T3-modulated transcription factors. The paradigm is the amphibian metamorphosis, where they are responsible for gut remodeling and emergence of the stem cells (Ishizuya-Oka et al, 2009). In previous studies we showed that THs play a fundamental role in regulating the balance between cell proliferation and cell differentiation of the murine intestinal epithelial precursors. From a molecular point of view the nuclear receptor TRα1 controls several proliferation/cell-cycle genes as well as the Wnt and Notch pathways (rev. in Sirakov et al, 2104; Skah et al, 2017). In accordance with these functions, targeted expression of TRα1 in the intestinal epithelium (vil-TRα1 mice) is sufficient to induce aberrant and hyper-proliferative crypts and confers increased susceptibility to Apc-mutation dependent intestinal tumorigenic program (vil-TRα1/Apc+/1638N mice) (Kress et al, 2010). The aim of my work was to study TH- and TRα1-dependent control of intestinal stem cells. Indeed, I used the Lgr5-EGFP-ires-CreERT2 mice enable tracking, sorting and targeting the stem cells (Barker et al, 2007) crossed with tamoxifen inducible TRα1 loss-of-function (Quignodon et al, 2007) mouse model (TRα1-LOF). I studied the effect of TH/TRα1 alteration in vivo and in intestinal organoids (ex vivo). In conclusion, our results indicate that HTs and modulating TRα1 expression or activity have a rapid and strong effect on the intestinal stem cells. This work opens a new perspective in the study of TH/TRα1-dependent signal on the physiopathology of the intestinal stem cells