Conception de complexes d'or et de titane pour l'imagerie moléculaire, la thérapie et la théranostique

• Main Author: Trommenschlager, Audrey
• Other Authors: Bourgogne Franche-Comté
• Language: fr
• Published: 2019
• Subjects: Chimie médicinale; Complexe d'or; Titanocène; Thérapie; Imagerie moléculaire; Théranostique; Medicinal chemistry; Gold complex; Titanocene; Therapy; Molecular imaging; Theranostic; 540; 615.5
• Online Access: http://www.theses.fr/2019UBFCK004

En vue de contourner les phénomènes de chimiorésistance et l’apparition d’effets secondaires sévères engendrés par les traitements à base de platine, nous avons développé des agents thérapeutiques à base d’autre métaux.Mon premier projet repose sur l’élaboration de complexes d’or(I) traçables possédant des propriétés anticancéreuses et anti-inflammatoires. Afin d’apporter des informations préliminaires sur leur mécanisme d’action, deux sondes imageantes ont été introduites : soit une coumarine, soit un BODIPY. Ainsi, deux séries de complexes d’or(I) ont été synthétisées. Trois d’entre eux présentent cette double activité thérapeutique dont deux pouvant être traçables in vitro.Mon deuxième projet est axé sur le développement de complexes de titane stables et solubles en milieu auqueux. Afin d’améliorer la cytotoxicité de ces titanocènes, notre stratégie a consisté à introduire un second métal thérapeutique au sein de ces structures. Cette étude a mené à deux nouveaux titanocènes possédant une activité anti-proliférative submicromolaire sur différentes lignées de cellules cancéreuses ainsi qu’une activité antitumorale in vivo, sans induire de signe de toxicité chez la souris saine. Afin d’étudier leur mécanisme d’action, l’introduction de deux modalités d’imageries a été envisagée sur ces complexes : l’imagerie optique ou l’imagerie TEP. Un complexe présentant une sonde fluorescente a été synthétisé et une voie de radiomarquage a été développée. === We have developed non-platinum therapeutic agents in order to avoid chemoresistance phenomena and severe side effects caused by treatments based on this metal.My first project relies on the development of trackable gold(I)-complexes displaying both anticancer and anti-inflammatory properties. An imaging probe was introduced on these complexes – either a coumarin or a BODIPY – in order to give preliminary information on their mechanism of action. Thus, two series of gold(I) complexes were synthesized. Three of these compounds presents this double therapeutic activity, two of them can be trackable in vitro.My second project is focused on the development of stable and soluble titanium complexes in water. We decided to introduce a second therapeutic metal into these structures in order to improve the cytotoxicity of these titanocenes. This study led to two new titanocenes displaying submicromolar anti-proliferative activity on different cancer cell lines along with an antitumoral activity in vivo, without inducing any sign of toxicity on healthy mice. We decided to introduce two imaging modalities – optical or PET imaging – into these complexes for investigating their mechanism of action. A complex bearing a fluorescent probe was synthesized and a radiolabeling method was developed.