Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: Pathophysiological mechanisms and novel therapeutic approaches

• Main Author: Ana Sofia Saraiva Martinho
• Other Authors: Faculdade de Medicina
• Format: Others
• Language: English
• Published: 2021
• Subjects: Medicina clínica; Clinical medicine; Ciências médicas e da saúde::Medicina clínica; Medical and Health sciences::Clinical medicine
• Online Access: https://hdl.handle.net/10216/128845

A hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN) é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade neonatal. É caracterizada pela elevação sustentada da resistência vascular pulmonar (RVP), que impede o aumento do fluxo sanguíneo pulmonar. Assim, estes recém-nascidos não estabelecem uma adequada oxigenação sanguínea, o que pode resultar em dificuldade respiratória grave, hipoxemia e eventualmente morte. O óxido nítrico inalado (NOi), o único vasodilatador pulmonar aprovado para o tratamento da HPPRN, constitui, com a terapêutica de suporte, a base do seu tratamento. No entanto, cerca de 40% destes recém-nascidos são resistentes à sua ação. A patogénese da HPPRN é multifatorial. Os dois mecanismos de base que explicam o aumento da RVP são a vasoconstrição pulmonar e a remodelagem vascular. Uma melhor compreensão da fisiopatologia da HPPRN é essencial para que possam surgir novas terapêuticas dirigidas e mais eficazes. O sildenafil, as prostaglandinas, a milrinona e o bosentan, atuando como vasodilatadores, bem como os glicocorticóides, que desempenham um papel na redução da inflamação, demonstraram potenciais efeitos benéficos em recém-nascidos com HPPRN. Adicionalmente, evidência experimental em modelos animais de HPPRN sustenta o uso futuro de terapêuticas emergentes, tais como ativadores/estimuladores da GCs, L-citrulina, inibidores da Rho-cínase, agonistas do PPAR-γ, SODrh, análogos de BH4, LC-PUFAs ω-3, antagonistas do recetor 5-HT2A e VEGFrh. Esta revisão foca-se no conhecimento atual e recente das vias de sinalização alternativas envolvidas na patogénese da HPPRN. Adicionalmente, revemos os fatores de risco pré-natais, perinatais e neonatais que preveem um maior risco HPPRN e que, por sua vez, poderão ajudar a melhor entender a sua fisiopatologia. Por fim, focámo-nos nos últimos progressos referentes à evidência clínica e experimental quanto ao uso de potenciais abordagens terapêuticas para o tratamento da HPPRN. === Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) is one of the main causes of neonatal morbidity and mortality. It is characterized by sustained elevation of pulmonary vascular resistance (PVR), preventing an increase in pulmonary blood flow. The affected neonates fail to establish blood oxygenation, precipitating severe respiratory distress, hypoxemia and eventually death. Inhaled nitric oxide (iNO), the only approved pulmonary vasodilator for PPHN, constitutes, alongside supportive therapy, the basis of its treatment. However, nearly 40% of infants are iNO-resistant. The pathogenesis of PPHN is multifactorial. The cornerstones of increased PVR are pulmonary vasoconstriction and vascular remodeling. A better understanding of PPHN pathophysiology may enlighten targeted and more effective therapies. Sildenafil, prostaglandins, milrinone and bosentan, acting as vasodilators, besides glucocorticoids, playing a role on reducing inflammation, have all shown potential beneficial effects on PPHN newborns. Furthermore, experimental evidence in PPHN animal models supports prospective use of emergent therapies, such as sGC activators/stimulators, L-citrulline, Rho-kinase inhibitors, PPAR-γ agonists, rhSOD, BH4 analogues, ω-3 LC-PUFAs, 5-HT2A receptor antagonists and rhVEGF. This review focuses on current knowledge on alternative and novel pathways involved in PPHN pathogenesis. We also enlighten prenatal, perinatal and neonatal risk factors that predict higher risk for PPHN, which may allow better understanding of its underlying pathophysiology. Moreover, we focus on recent progress regarding experimental and clinical evidence on potential therapeutic approaches for PPHN.