| Summary: | Contexto/Objetivos: A inflamação como hipótese etiológica da depressão abriu um leque de oportunidades para novas terapêuticas quer de primeira linha, adjuvantes ou mesmo de tratamento sintomático da Depressão Major (DM). No entanto, estudos que avaliam a eficácia de Anti-inflamatórios Não-Esteroides (AINEs) têm vindo a gerar resultados inconsistentes. O presente trabalho constitui uma revisão global atualizada destes estudos, com o objetivo de clarificar a efetividade dos AINEs como estratégia terapêutica em doentes com DM.
Métodos: A pesquisa bibliográfica foi dirigida à recolha de ensaios clínicos relativos ao uso de AINEs no tratamento da DM. Foram incluídos na pesquisa ensaios clínicos randomizados controlados completos (RCTs), mas também ensaios não randomizados e não controlados com placebo (non-RCTs). Para assegurar a solidez da avaliação qualitativa da efetividade dos AINEs, foram incluídos estudos utilizando AINEs como monoterapia e/ou como terapia adjuvante a antidepressivos, e sem restrições quanto às faixas etárias. Os artigos relevantes, publicados até Janeiro de 2020, foram obtidos por consulta a oito bases de dados, nomeadamente PubMed, Google Scholar, PubMed Central, Web of Science, JAMA Psychiatry, ClinicalTrials.gov, Cochrane Central Register of Controlled Trials e ICTRP. A partir da listagem bibliográfica destes, foram ainda selecionados manualmente outros artigos.
Resultados: Catorze artigos, consistindo em 15 ensaios clínicos, foram identificados para inclusão nesta síntese qualitativa. Sete RCTs investigaram a eficácia dos AINEs num total de 2 758 pacientes. Seis destes estudos demonstraram um efeito positivo significativo destes fármacos como terapêutica adjuvante, e o outro demonstrou não haver efeito como monoterapia. Entre os oito non-RCTs, cinco analisaram o efeito do tratamento adjuvante com AINEs nos sintomas depressivos de 130 277 pacientes; dois destes estudos revelaram um efeito negativo significativo e três demonstraram não haver efeito. Os restantes 3 non-RCTs estudaram o efeito dos AINEs como medida preventiva num total de 20 865 participantes sem depressão; todos demonstraram não haver efeito. A maioria dos desenhos de estudo compromete a validade interna e externa. Em particular, grande parte dos RCTs apresentava amostras pequenas e curtos períodos de seguimento. Adicionalmente, notou-se heterogeneidade em termos de avaliação de exposição e de resultados, esquemas terapêuticos quanto a combinações e dosagens de fármacos, bem como covariáveis aplicadas no ajustamento dos resultados.
Conclusões: No geral, os AINEs poderão exercer um efeito benéfico na DM, como tratamento adjuvante aos antidepressivos, embora a heterogeneidade metodológica dos estudos conduza a alguma inconsistência nos resultados. Os AINEs parecem não ter efeito como medida preventiva na DM, particularmente entre os idosos. Os futuros estudos devem considerar no seu desenho a heterogeneidade da fisiopatologia e da apresentação da DM, contemplar preferencialmente uma abordagem de deep phenotyping, e estabelecer como alvo mecanismos inflamatórios específicos. A homogeneidade da amostra, associada a controlos adequados, irá gerar dados com maior poder estatístico e significância clínica. A determinação dos perfis genotípicos dará, por fim, um importante contributo para a melhor compreensão do papel da inflamação, e dos agentes anti-inflamatórios, na DM. === Background/Objectives: The inflammatory hypothesis in the aetiology of depression raised the opportunity for new therapeutic tools as first line, adjunctive or symptomatic treatment of Major Depressive Disorder (MDD). Studies assessing the efficacy of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have yielded inconsistent results. The present review provides an updated overview of such studies with the aim of clarifying the effectiveness of NSAIDs as therapeutic strategies in patients with MDD.
Methods: A literature search was conducted to retrieve clinical trials using NSAIDs for the treatment of MDD. Besides the completed randomised and controlled clinical trials (RCTs), non-randomised and non-placebo-controlled trials were also included in the search. Studies with NSAIDs as monotherapy and/or as adjunct of antidepressant therapies, across all age groups were included to tentatively strengthen the qualitative assessment of NSAID effectiveness. Relevant articles, published prior to January 2020 were retrieved by querying eight databases, namely PubMed, Google Scholar, PubMed Central, Web of Science, JAMA Psychiatry, ClinicalTrials.gov, Cochrane Central Register of Controlled Trials and ICTRP. Additional articles were manually scrutinized from bibliography listings of the selected articles.
Results: Fourteen records, comprising 15 clinical studies, were identified for inclusion in the qualitative synthesis. Seven RCTs investigated the efficacy of NSAIDs in a total of 2758 patients. Six of these demonstrated a significantly positive effect when used as adjunctive treatment, and one demonstrated no effect as monotherapy. Among the eight remaining non-RCTs studies, five analysed the effect of adjunctive NSAIDs treatment on the depressive symptoms of 130 277 patients, from which two revealed a significantly negative effect and three showed no effect. The other three non-RCTs, conducted on a total of 20 865 non-depressed participants, failed to confirm the preventive effect of NSAIDs. Internal and external validity is compromised by the majority of the study designs. In particular, most RCTs had small sample sizes and short follow-up durations. Additionally, the studies were heterogeneous in terms of exposure and outcome assessments, therapeutic schemes as to drug combinations and dosage, as well as covariates applied for result adjustments.
Conclusions: Overall, NSAIDs may exert a beneficial therapeutic effect in MDD as an adjunctive treatment to antidepressants, although methodological heterogeneity introduces some inconsistencies. NSAIDs appear to have no effect as a preventive measure in MDD, particularly amongst the elderly. Study designs need to address the highly heterogeneous pathophysiology and presentation of MDD by deep phenotyping, and by targeting specific inflammatory mechanisms. Selective patient recruitment for uniformity, together with well-matched controls, can provide statistically powerful and clinically meaningful data. Genotypic profiling would ultimately contribute towards a better understanding of the role of inflammation, and anti-inflammatory drugs, in MDD.
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