Estudos visando à síntese do tripanossomicida (±)-komaroviquinona

• Main Author: Pereira, Rafael Fonseca
• Other Authors: Burtoloso, Antonio Carlos Bender
• Format: Others
• Language: pt
• Published: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP 2011
• Subjects: Abertura de epóxidos; Chagas's disease; Epoxides ring-opening; Komaroviquinona; Komaroviquinone; Mal de Chagas
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75131/tde-30092011-090407/

A doença de Chagas é uma doença endêmica causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi que assola cerca de 15 milhões de pessoas na América Latina. Na busca de uma alternativa mais econômica e eficiente para o tratamento desta doença, Kiushi e colaboradores isolaram da planta Darcocephalum komarovi, a komaroviquinona. Após estudos \"in vitro\" de células humanas contaminadas com tripomastigotos do Trypanosoma cruzi, a komaroviquinona mostrou ser 15 a 300 vezes mais eficiente que os tratamentos atualmente disponíveis. Mesmo com este resultado animador, pouco se tem relatado sobre a síntese da komaroviquinona, existindo apenas 4 rotas sintéticas descritas na literatura, sendo duas delas enantiosseletivas. Baseado neste fato, o presente trabalho visa estudar uma forma de se obter a komaroviquinona de forma rápida e eficaz, utilizando, para tal fim, a estratégia de abertura de epóxidos por um aril-magnésio ou aril-lítio, como etapa chave. Pretende-se com esta estratégia sintetizar a komaroviquinona em 9 etapas, partindo de reagentes disponíveis comercialmente. Cabe ressaltar que esta estratégia possibilita a síntese de outros produtos naturais como o brussonol, que apresentou citotoxidade moderada em células de ovários do inseto Spodoptera frugiperda (Sf9) e células de ovário do mamífero hamster chinês (CHO), além de atividade citotoxicológica às células P388 leucêmicas de camundongo. Alguns resultados promissores foram obtidos como a preparação \"one pote\" da cetona 2-alil-3,3-dimetil-cicloexanona com rendimento na faixa entre 54-65 % e a preparação do respectivo epóxido com rendimento de 89 %. Além destes resultados, a reação de abertura de epóxido se mostrou eficiente quando utilizados organometálicos modelo (disponíveis comercialmente), sendo que os rendimentos foram de 53 % e 62%, dependendo do reagente de Grignard utilizado. Entretanto ainda se faz necessário otimizar as condições reacionais para aplicação dos organometálicos reais, precursores da komaroviquinona e do brussonol. === Chagas\'s disease is an endemic infection caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, affecting near 15 milion of people in Latin America. In a search of an economical and efficient alternative for the treatment of this disease, Kiushi and colleagues isolated Komaroviquinone from the plant Darcocephalum komarovi. After in vitro studies of human cells (infected with trypomastigotes of Trypanosoma cruzi), komaroviquinone proved to be 15 to 300 times more efficient than the currently available prescriptions. Even with this encouraging result, little has been reported on the synthesis of komaroviquinone, and only four synthetic routes are described in the literature (two being enantioselective). Based on this fact, the present work deals with the study of a new strategy to synthesize komaroviquinone quickly and effectively, employing an epoxide ring-opening approach with aryl-magnesium and aril-lithium compounds as the key step. Using this strategy, komaroviquinone may be synthesized in 9 steps, starting from commercially starting materials. It should be noted that this strategy enables the synthesis of other natural products such as brussonol, which showed moderate cytotoxicity on insect-derived Spodoptera frugiperda pupal ovarian cells (Sf9), mammalian Chinese hamster ovary cell (CHO), and P388 murine leukemia cells. Some promising results were already obtained as the preparation one pote of ketone with yield in range of 54-65 % and the preptaration of the corresponding epoxide with 89 % yield. Besides this, the epoxide ring-opening approach could be applied with some aromatic model compounds (commercially available) with 53 % and 62 % yield, depending on the Grignard reagents employed. However, in order to prepare komaroviquinone, it is still necessary to optimize the reaction conditions so that the real aromatic derivatives (precursors of komaroviquinone and brussonol) may be used.