Targeting thymidine phosphorylase inhibition in human colorectal cancer xenografts
Human thymidine phosphorylase (hTP) is overexpressed in several solid tumors and is commonly associated with aggressiveness and unfavorable prognosis. 6-(((1,3-Dihydroxypropan-2-yl)amino)methyl)-5-iodopyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (CPBMF-223) is a noncompetitive hTP inhibitor, which has been described...
| Main Authors: | , , , , , , , , , , , , , , , , , |
|---|---|
| Format: | Article |
| Language: | English |
| Published: |
Elsevier
2021-07-01
|
| Series: | Biomedicine & Pharmacotherapy |
| Subjects: | |
| Online Access: | http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221004546 |
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DOAJ |
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Nathalia D. de Moura Sperotto Rodrigo Braccini Madeira Silva Marcia Alberton Perelló Ana Flávia Borsoi Adilio da Silva Dadda Candida Deves Roth Raquel Dal Sasso Freitas Ana Paula Duarte de Souza Deise do Nascimento de Freitas Jaqueline Nascimento Picada Jayne Torres de Sousa Débora Dreher Nabinger Stefani Altenhofen Carla Denise Bonan Valnês S. Rodrigues-Junior Cristiano Valim Bizarro Luiz Augusto Basso Pablo Machado |
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Nathalia D. de Moura Sperotto Rodrigo Braccini Madeira Silva Marcia Alberton Perelló Ana Flávia Borsoi Adilio da Silva Dadda Candida Deves Roth Raquel Dal Sasso Freitas Ana Paula Duarte de Souza Deise do Nascimento de Freitas Jaqueline Nascimento Picada Jayne Torres de Sousa Débora Dreher Nabinger Stefani Altenhofen Carla Denise Bonan Valnês S. Rodrigues-Junior Cristiano Valim Bizarro Luiz Augusto Basso Pablo Machado Targeting thymidine phosphorylase inhibition in human colorectal cancer xenografts Biomedicine & Pharmacotherapy Colorectal cancer Tumor xenograft model Pharmacokinetics Thymidine phosphorylase inhibitor Toxicity |
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Nathalia D. de Moura Sperotto Rodrigo Braccini Madeira Silva Marcia Alberton Perelló Ana Flávia Borsoi Adilio da Silva Dadda Candida Deves Roth Raquel Dal Sasso Freitas Ana Paula Duarte de Souza Deise do Nascimento de Freitas Jaqueline Nascimento Picada Jayne Torres de Sousa Débora Dreher Nabinger Stefani Altenhofen Carla Denise Bonan Valnês S. Rodrigues-Junior Cristiano Valim Bizarro Luiz Augusto Basso Pablo Machado |
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| series |
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0753-3322 |
| publishDate |
2021-07-01 |
| description |
Human thymidine phosphorylase (hTP) is overexpressed in several solid tumors and is commonly associated with aggressiveness and unfavorable prognosis. 6-(((1,3-Dihydroxypropan-2-yl)amino)methyl)-5-iodopyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (CPBMF-223) is a noncompetitive hTP inhibitor, which has been described as a tumor angiogenesis inhibitor. The present study investigated the effects of CPBMF-223 in a xenograft tumor induced by human colorectal carcinoma cells (HCT-116). Additionally, CPBMF-223 capacity to reduce cell migration, its toxicological profile, and pharmacokinetic characteristics, were also evaluated. The intraperitoneal treatment with CPBMF-223 markedly prevented the relative tumor growth with an efficacy similar to that observed for 5-fluorouracil. Interestingly, number of vessels were significantly decreased in the treated groups. Moreover, CPBMF-223 significantly reduced the migration of cell line HCT-116. In the Ames assay and in an acute oral toxicity test, the molecule did not alter any evaluated parameter. Using the zebrafish toxicity model, cardiac and locomotor parameters were slightly changed. Regarding the pharmacokinetics profile, CPBMF-223 showed clearance of 9.42 L/h/kg after intravenous administration, oral bioavailability of 13.5%, and a half-life of 0.75 h. Our findings shed new light on the role of hTP in colorectal cancer induced by HCT-116 cell in mice, pointing out CPBMF-223 as, hopefully, a promising drug candidate. |
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Colorectal cancer Tumor xenograft model Pharmacokinetics Thymidine phosphorylase inhibitor Toxicity |
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Rodrigues-Junior14Cristiano Valim Bizarro15Luiz Augusto Basso16Pablo Machado17Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilCentro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilCentro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilCentro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilCentro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilCentro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilCentro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilLaboratório de Imunologia Clínica e Experimental, Centro Infant, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilLaboratório de Imunologia Clínica e Experimental, Centro Infant, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilLaboratório de Genética Toxicológica de Procariontes, Universidade Luterana do Brasil, 92425-900 Canoas, RS, BrazilLaboratório de Genética Toxicológica de Procariontes, Universidade Luterana do Brasil, 92425-900 Canoas, RS, BrazilLaboratório de Neuroquímica e Psicofarmacologia, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, BrazilLaboratório de Neuroquímica e Psicofarmacologia, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, BrazilPrograma de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Laboratório de Neuroquímica e Psicofarmacologia, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilCentro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilCentro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, BrazilCentro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Correspondences to: Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Avenida Ipiranga, 6681 – Prédio 92A, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil.Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil; Correspondences to: Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Avenida Ipiranga, 6681 – Prédio 92A, 90616-900 Porto Alegre, RS, Brazil.Human thymidine phosphorylase (hTP) is overexpressed in several solid tumors and is commonly associated with aggressiveness and unfavorable prognosis. 6-(((1,3-Dihydroxypropan-2-yl)amino)methyl)-5-iodopyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (CPBMF-223) is a noncompetitive hTP inhibitor, which has been described as a tumor angiogenesis inhibitor. The present study investigated the effects of CPBMF-223 in a xenograft tumor induced by human colorectal carcinoma cells (HCT-116). Additionally, CPBMF-223 capacity to reduce cell migration, its toxicological profile, and pharmacokinetic characteristics, were also evaluated. The intraperitoneal treatment with CPBMF-223 markedly prevented the relative tumor growth with an efficacy similar to that observed for 5-fluorouracil. Interestingly, number of vessels were significantly decreased in the treated groups. Moreover, CPBMF-223 significantly reduced the migration of cell line HCT-116. In the Ames assay and in an acute oral toxicity test, the molecule did not alter any evaluated parameter. Using the zebrafish toxicity model, cardiac and locomotor parameters were slightly changed. Regarding the pharmacokinetics profile, CPBMF-223 showed clearance of 9.42 L/h/kg after intravenous administration, oral bioavailability of 13.5%, and a half-life of 0.75 h. Our findings shed new light on the role of hTP in colorectal cancer induced by HCT-116 cell in mice, pointing out CPBMF-223 as, hopefully, a promising drug candidate.http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221004546Colorectal cancerTumor xenograft modelPharmacokineticsThymidine phosphorylase inhibitorToxicity |