Metabolic regulation via a nuclear receptor/miRNA Pathway

• Main Author: Eichner, Lillian
• Other Authors: Vincent Giguere (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2013
• Subjects: Biology - Molecular
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=114320

Cancer cell metabolism is often characterized by a shift from an oxidative to a glycolytic bioenergetic pathway, a phenomenon known as the Warburg effect. miR-378* is embedded within PPARGC1b which encodes PGC-1beta, a transcriptional regulator of oxidative energy metabolism. We show that miR-378* acts as a molecular switch involved in the orchestration of the Warburg effect in breast cancer cells via interference with the PGC-1beta/ERRgamma bioenergetics transcriptional pathway. Moreover, we identify that the expression of miR-378* is regulated by the breast cancer oncogene ERBB2, and that its expression in human breast cancer correlates with disease progression. Furthermore, we uncover that CAMKK2, the upstream kinase of the cellular energy sensor AMPK, is a functional direct target of miR-378* in breast cancer cells, through which miR-378* represses AMPK pathway activity.We have identified that modulation of the relative availabilities of the Estrogen-Related Receptor (ERR) isoforms ERRalpha and gamma is capable of inducing the Warburg effect. We then turned to an in-vivo system to further investigate the role of ERR in breast cancer. We found that the absence of ERRalpha delays ERBB2-induced mammary tumor onset but accelerates disease progression after onset. Moreover, tumor bearing ERRalpha KO mice exhibit signs of cancer cachexia, including failure to maintain normal body weight, heightened inflammation, and metabolic derangements such as elevated serum amino acids, molecular markers in the skeletal muscle and adipose tissue, and reduced adipose mass. Together, we identify that systemic ablation or inhibition of ERRalpha may render the host more susceptible to cancer cachexia, a disease characterized by elevated inflammation, metabolic derangements and tissue atrophy. The absence of mir-378 mouse models limited such in-vivo study of the functionally-related miRNA. Therefore, we produced mir-378 conditional and total knockout mouse models, which revealed thermogenesis-related phenotypes in the brown adipose tissue (BAT). === Le métabolisme des cellules cancéreuses est souvent caractérisé par une utilisation préférentielle de la voie de la glycolyse, au détriment de la phosphorylation oxydative, un phénomène connu sous le nom d'effet de Warburg. Le microARN miR378* est situé dans le gène PPARGC1b, qui code pour la protéine PGC-1beta, un régulateur transcriptionel du métabolisme oxidatif. Nous avons démontré que le miR378*, en interférant ERRgamma, est impliqué dans l'orchestration de l'effet de Warburg dans les cellules tumorales du sein. De plus, nous avons identifié que l'expression du miR378* est régulée par l'oncogène ERBB2 et corrèle avec l'agressivité du cancer du sein chez l'humain. Nous avons aussi établi que CAMKK2 est une cible directe du miR378* dans les cellules cancéreuses du sein, via laquelle miR378* réprime l'activité d'AMPK.Nous avons observé que la disponibilité relative des isoformes α et γ du récepteur associé au récepteur des estrogènes (ERR) était capable d'induire l'effet de Warburg. Ceci nous a amené à explorer le rôle d'ERR dans le développement du cancer du sein. Nous avons observé, dans un modèle de tumeur mammaire, que l'absence d'ERRalpha ralentissait l'apparition du cancer, mais augmentait la vitesse de la croissance tumorale une fois la tumeur établie. De plus, les souris knock-out pour ERRalpha ayant une tumeur montre des signes cachexie, incluant une perte de poids, la présence d'inflammation et des désordres métaboliques tels qu'un niveau élevé d'acides aminés dans le sérum et une réduction de la masse adipeuse. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent que l'inhibition d'ERRalpha rend les animaux plus susceptible à la cachexie cancéreuse, une maladie caractérisée par un niveau élevé d'inflammation, des dérangements métaboliques et une atrophie tissulaire.Finalement, nous avons développé un modèle de souris knock-out, total ou conditionnel, pour le mir378. Nos résultats suggèrent notamment une implication pour le mir378 dans des tissus adipeux bruns.