Neuroprotective properties of Hsp90 inhibitor NXD30001 in a primary culture model of amyotrophic lateral sclerosis

• Main Author: Cha, Jieun Reina
• Other Authors: Heather D Durham (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2011
• Subjects: Biology - Neuroscience
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=96932

Protein misfolding and aggregation are important features in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Upregulation of protein chaperones (heat shock proteins; HSPs) protects against cellular stress, as well as in models of ALS. Treatment with Hsp90 inhibitors upregulates multiple HSPs in motor neurons without requiring additional cellular stress; however, currently available Hsp90 inhibitors have unfavourable properties for therapeutic use. A novel Hsp90 inhibitor, NXD30001 (NexGenix Pharmaceuticals) shows improved safety, stability and bioactivity, which make it a favourable candidate for therapeutic development. NXD30001 induced expression of stress-inducible Hsp70 and its co-chaperone Hsp40 in motor neurons of dissociated cultures of murine spinal cord-dorsal root ganglia, at least in part mediated by the transcription factor, heat shock factor 1. In a primary culture model of familial ALS1 due to mutation in the SOD1 gene, NXD30001 protected against mutant SOD1-induced toxicity in cultured motor neurons, delaying accumulation of SOD1G93A, preventing formation of mutant SOD1 inclusions, and prolonging viability. This study of NXD30001 in culture paves the way for further testing in transgenic mouse models. === Les erreurs de repliements de protéines et l'aggregation des protéines sont deux importantes caractéristiques de la pathogenèse de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). Une augmentation de l'activité des protéines chaperons (protéines de choc thermique – Hsp-) procure une certaine protection contre le stress cellulaire et contre la SLA dans des modèles animaux. Un traitement menant à l'inhibition du complexe Hsp90 augmente l'activité de plusieurs autres Hsp dans les neurones et nerfs moteurs sans ajout de stress cellulaire. Cependant, les inhibiteurs couramment utilisés ont des propriétés qui ne sont pas favorables à une utilisation thérapeutique. Un inhibiteur du complexe Hsp90 nouvellement créé, le NXD30001 (NexGenix Pharmaceutic), démontre une meilleure bioactivité et stabilité, ce qui le rend plus sécuritaire et plus apte à une utilisation thérapeutique. Grâce au facteur de traduction heat shock factor 1, NXD30001 induit l'expression du complexe Hsp70 ainsi que la protéine co-chaperonne Hsp40 dans des cultures dissociées de neurones moteurs spinaux provenant des ganglions des cornes lombaires de souris. Dans l'étude primaire d'une culture d'un model familial de SLA1 causé par une mutation du gène SOD1; NXD30001 a protégé les neurones moteurs d'une toxicité induite par la mutation, a retardé l'accumulation de SOD1G93A, a empêché la formation d'agrégats de protéines produites par le gène mutant et a prolongé la viabilité des neurones. Cette étude portant sur les effets du NXD30001 en culture, ouvre la voie à d'autres recherches, pouvant être faites sur des souris transgéniques, qui permettraient d'explorer le potentiel thérapeutique de cette nouvelle drogue.